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谷氨酰胺代谢掌控毛囊干细胞命运，保护发际线，从这里开始——

admin2个月前 (12-07)皮肤科2

实验室每次打扫卫生是否会惊现大把掉落的头发？

在现代快节奏的社会，随着工作、生活和学习压力的增大，焦虑等负面情绪折磨着我们的身体，再加上不良生活习惯和年龄的增长，

你是否偶然发现镜子里的自己，不再是从前的那个少年，头发枯槁稀疏，发际线也在不知不觉中悄然后移？

目前，90 后也已成为网购假发的主要购买力，面对这「秃」如其来的痛，我们有什么有效的解决办法吗？

近日，来自德国科隆大学和马克斯 - 普朗克衰老生物学研究所的研究人员在Cell Metabolism上发表了题为Glutamine Metabolism Controls Stem Cell Fate Reversibility and Long-Term Maintenance in the Hair Follicle的研究性论文。

这项研究发现毛囊干细胞对头发的再生至关重要，它们可以通过响应组织中的低氧浓度而切换其代谢状态由谷氨酰胺代谢转变为糖酵解，增加 ORS 祖细胞（毛囊外根鞘细胞，Outer root sheath，ORS）向 HFSCs 转化，从而延长其寿命[1]。

图片来源：Cell Metabolism

背景介绍

人的皮肤包含多种附属微器官，如毛囊，汗腺、皮脂腺等。其中毛囊是最重要的附属微器官之一，毛囊由毛发和毛发周围的组织组成。毛囊干细胞（Hair follicle stem cell，HFSC）位于毛囊（Hair follicle，HF）的表皮、皮脂腺和隆起区的基底层。

图片来源：Cell Metabolism

毛囊干细胞具有静息和激活两种状态，在毛囊休止期和退行期保持静息状态，在休止期晚期被毛乳头信号激活后，进入到激活状态，随后毛囊进入到生长期。

毛囊干细胞具有自我更新和分化为其他组织的能力，其存在于被保护的位置或者 niche 中，可以长期保持，在分化时产生两个子细胞，并且具有不同的命运：一个子细胞继续留在 niche 中，成为干细胞，另一个离开 niche，迅速扩增分化或者成为祖细胞，后者具有多能性，可以产生同源的全部细胞类型。

当毛发开始生长时，毛囊干细胞被激活产生祖细胞，随后分化为其子细胞（毛囊外根鞘细胞，Outer root sheath，ORS）以提供细胞毛囊生长所需的营养，而当毛发生长处于退行期时，部分外根鞘前体细胞会去分化形成新的毛囊干细胞。而目前对两者细胞形态的转换机制知之甚少。

毛囊干细胞可以通过响应组织中的低氧浓度而切换其代谢状态（由谷氨酰胺代谢转变为糖酵解代谢），增强外根鞘祖细胞向毛囊干细胞转化，减少毛囊干细胞的消耗。

主要内容

研究者为了解 HFSC 的调控机制，研究人员检测了 HFSC 及 ORS 祖细胞这两种细胞群体的转录组和代谢谱。

研究发现，培养后进行荧光激活细胞分选（FACS）纯化的 CD34 + /α6 + 细胞在集落形成试验中的增殖潜力高于培养的 CD34- /α6 + 细胞。

通过转录组分析发现，ORS 祖细胞中参与线粒体 ATP 合成和 OXPHOS 的相关基因高度表达，通过液相色谱 - 质谱 (LC-MS) 对关键代谢中间产物进行定量分析发现，TCA 循环中的代谢产物也明显增加，而 HFSC 中的线粒体明显较少，且线粒体相关基因的表达水平也较低。

此外，毛发生长初期的毛囊中，ORS 区域的氧化程度比在生长阶段的毛囊中更高，与处于激活或分化状态的 HFSCs 一致。这表明ORS 祖细胞状态与 OXPHOS 和 TCA 循环活性水平升高及氧化增加有关。

图片来源：Cell Metabolism

研究为了解在生长期诱导 OXPHOS 是否会调控 HFSC 的命运，选择在低氧环境下是否影响 HFSC 的激活，研究发现低浓度 O2 增加会触发 HFSCs 的增加，2％的 O2 即可增强祖细胞返回 HFSC 状态。低氧调控 HFSC 的机制是由于低氧会促进谷氨酰胺代谢转变为糖酵解，从而增加依赖于低氧糖酵解提供能量的毛囊干细胞。而HFSCs 向 ORS 祖细胞的发展需要由OXPHOS 和谷氨酰胺代谢提供大量能量。

图片来源：Cell Metabolism

为了进一步确定调控 HFSCs 的机制，研究人员又对在两种细胞中差异表达的代谢基因的上游调控因子进行鉴定，发现 mTORC2（mTOR 信号转导调节细胞的生长，能量和氧气消耗等过程）的重要组成蛋白之一Rictor 可能也参与调控毛囊干细胞的调控。

为了评估 mTORC2 在 HFSC 中的作用，研究者通过构建 Rictor 敲除小鼠，研究观察到缺少 Rictor 的小鼠的毛囊再生和循环明显延迟，HFSC 含量降低，且该突变型小鼠随着年龄增大表现出 HFSCs 的耗尽和年龄诱导性脱发。

对其机制进一步研究，HFSC 转化为祖细胞状态需要谷氨酸通量进入 TCA 循环以维持 ETC，而 mTORC2 通过调控其下游靶基因 Akt-pS473 的激活状态，进而抑制谷氨酰胺酶(GLS)的表达和线粒体谷氨酸代谢，降低谷氨酰胺代谢，从而调控 ORS 祖细胞返回为 HFSCs 状态。

图片来源：Cell Metabolism

根据以上体外数据为基础，确定了 mTORC2 信号在代谢调节和 HFSC 可逆性命运中的关键作用，研究者继续评估这些过程在真实小鼠体内毛囊的变化(图 7A)。数据表明，mTORC2-Akt 信号传导是需要 ORS 祖细胞在低氧上 ORS 内及时返回 HFSC 状态以建立新的凸起 SC 位。未能做到这一点会导致年龄引起的 HFSC 减少，从而导致毛囊减少和发膜变薄。

图片来源：Cell Metabolism

研究总结

图片来源：Cell Metabolism

由于缺乏糖酵解的变化，谷氨酰胺代谢的增加促进了 TCA 循环通量的增加。而谷氨酰胺基本上可以参与增殖细胞的每个核心代谢任务。谷氨酰胺分解的增加受到 mTORC2-Akt 信号转导轴的调控，这与缺氧一样抑制了 Gls 的表达。

在生长期恢复到缺氧生态位的末期，ORS 祖细胞将需要通过局部激活 mTORC2-Akt 信号转导抑制 Gls 表达来重新编程其代谢，从而促进切换回静态 HFSC 状态。mTORC1 的活性仅限于生长期毛囊的内根鞘。mTORC2 调节了早期 HFSC 的命运测定；同时，mTORC1 的活性对于毛囊的分化也至关重要。

因此，该研究证明了精确控制不同阶段的代谢对促进干细胞形态可逆的重要性，而干细胞形态的可逆性是维持生命中稳定的干细胞种群所必需的。

该研究的通讯作者Sabine A.Eming说：「我们还观察到谷氨酰胺酶抑制剂能够恢复 Rictor 缺陷型小鼠的毛囊干细胞功能，这证明了修饰代谢途径可能是增强组织再生能力的一种有效方法。未来的主要目标将是了解如何将这些研究结果转化应用于临床，使利用药物减弱毛囊老化，治疗脱发成为可能。」

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