丛集性头痛药物治疗大盘点，一篇文章全掌握丨临床“药”点
丛集性头痛是原发性头痛中最严重的头痛之一，由于发作频率高，对患者的生活质量产生了很大的影响。随着人们对这种疾病理解的加深，治疗手段也变得丰富起来，同时不乏一些新的治疗方法正在研究之中。本综述对丛集性头痛药物治疗进展进行了全面介绍，本文将其中的要点进行摘译总结。
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概述
丛集性头痛的治疗可分为三个阶段：急性发作治疗，预防性治疗和过渡期治疗[当患者头痛发作持续时间很短（药物不能在头痛时间范围内及时发挥作用）、其他预防性治疗失败或禁忌、需要在另一种预防性药物调药期间缩短治疗潜伏期等情况下，患者可能需要短期预防性治疗]。丛集性头痛治疗的主要目标始终应是预防所有头痛发作。然而，目前效果并不是很理想。对于丛集性头痛患者，至关重要的是找到急性发作有效的治疗药物，并与患者密切合作，以达到最佳疗效/副作用比。
急性发作治疗
1. 曲坦类
曲坦类药物（5-HT1B/1D受体激动剂）是中止急性丛集发作最有效的治疗方法。皮下注射舒马曲坦（6 mg一剂）是最有效的，通常75％的患者在15分钟内可以缓解疼痛，其中1/3的患者表示疼痛感消失。曲坦类药物通常耐受性良好。比较常见的不良反应为胸部症状和远端感觉异常，可在多于10％的患者中出现。
在临床实践中，每日丛集性头痛发作患者每天长时间多次使用舒马曲坦注射治疗。但指南指出，每天最多只能使用两次注射治疗。然而每天两次以上注射的安全性证据较少。曲坦类鼻喷剂在缓解丛集性头痛发作时效果较差，因为药物需要通过粘膜吸收，导致疗效太慢。但当患者无法忍受注射并且发作时间相对较长（> 1h）时，曲坦鼻喷剂可以作为替代疗法。
2. 高流量吸氧
有2/3的丛集性头痛患者会对吸入纯氧产生反应，这是这种头痛的一个特性。临床应用时，应当让患者处于坐位，通过高流量面罩吸氧，流量为12-15 L / min。通常在治疗后15-20分钟内起效，如果患者对吸氧反应良好，则头痛可以完全停止。这种治疗的优点是没有副作用，可以根据需要多次重复治疗。
3. 利多卡因鼻喷剂
可以终止1/3的丛集性头痛发作。如果患者对吸氧无反应，并且曲坦类药物治疗无效或禁忌，则可以考虑这种疗法。通常使用利多卡因滴鼻剂给药，将药物滴入头痛同侧鼻孔，浓度在4%～10%不等，一般在10分钟内疼痛可缓解。
4. 生长抑素和生长抑素类似物
有研究发现，丛集性头痛患者发作期间血清降钙素基因相关肽（CGRP）和血管活性肠多肽（VIP）的水平升高。生长抑素已被证明可以抑制各种神经肽，包括CGRP和VIP。此外，在丛集性头痛患者发作期间和无发作期间，其血浆生长抑素水平均低于健康对照组。
在20世纪80年代，两项小型的双盲研究表明生长抑素的疗效。然而，生长抑素在减少疼痛持续时间方面的效果较差，这可能是因为其半衰期非常短（几分钟）。因此，使用生长抑素作为丛集性头痛的潜在急性治疗方法似乎需要连续静脉输注以维持治疗性血浆水平。
一项安慰剂对照的双盲交叉研究将其重点转移到奥曲肽（100µg），这是一种生长抑素类似物，半衰期约为1.5h。结果显示，奥曲肽治疗组52%仍有头痛反应，而安慰剂组为36%。这提示奥曲肽疗效似乎次于舒马曲坦。但由于奥曲肽可以用于缺血性心脏病患者，因此对于不能使用曲坦类药物治疗的丛集性头痛患者，奥曲肽是一种可行的氧替代方法。最近的一项II期临床试验评估了皮下注射pasireotide（SOM230；0.9和1.5 mg）的有效性和安全性，这是一种半衰期约为12小时的生长抑素类似物，然而由于在第一阶段无效，因此试验被终止。
5. 麦角胺
麦角胺是用于治疗丛集性头痛的最古老的药物之一。然而，由于其存在严重的副作用，包括心肌梗塞、肢体缺血和纤维化改变，因此麦角胺很少用于治疗丛集性头痛。
预防性治疗
当前的指南包括基于不同证据水平的各种预防性治疗方案。首选的预防性治疗药物为维拉帕米，锂和托吡酯。
1. 维拉帕米
维拉帕米是预防丛集性头痛的首选药物。其作用机理尚待阐明，但目前的了解是维拉帕米通过CGRP释放修饰和可能的昼夜节律修饰来发挥作用。突触前钙通道的阻滞阻止了CGRP的释放，可能抑制了CGRP诱导的过度反应状态。此外，钙通道似乎在昼夜节律中起作用，据推测这在丛集性头痛的病理生理中起主要作用。
在目前的临床实践中，患者接受维拉帕米的平均剂量为578 mg/d（每天最高1200 mg）。必须缓慢增加剂量以最大程度地减少副作用并确定最低有效剂量。不良反应主要包括心脏相关的副作用。鉴于维拉帕米对心脏功能存在潜在影响，应在每次剂量增加前后进行心电图检查。由于即使维拉帕米剂量稳定，心电图异常也可能会在治疗后数月或数年后出现，因此也应定期进行心电图检查。
2. 锂剂
同样可以减少丛集性头痛患者的发作频率，治疗时需要调整剂量，以将血浆浓度维持在0.6-0.8 mmol/L水平。治疗丛集性头痛的锂剂剂量要小于治疗双相性精神障碍所需的剂量，后者所需剂量通常为600-1600 mg/d。
尽管锂具有积极的治疗作用，但副作用仍可能会导致治疗终止。其副作用包括恶心、头晕和震颤，长期使用会导致肾功能不全从而引起甲状腺功能减退。为了最大程度地减少不良反应并监测可能的毒性作用，患者应在治疗期间定期检查血清浓度以及肝、甲状腺和肾功能。
3. 托吡酯
托吡酯是丛集性头痛的另一种预防性治疗方法，但其效果的证据较少。一项开放标签研究显示，托吡酯或可有效预防丛集性头痛，常用剂量为100-200 mg/d，可以作为单一疗法，或者与维拉帕米联用。
4. 褪黑素
丛集性头痛发作显著的临床特征是倾向于以特定的昼夜节律发生。这表明下丘脑参与了病理生理，并支持将褪黑激素用作丛集性头痛的治疗剂。然而，目前关于褪黑素的研究结果说法不一，因此将褪黑素作为三线治疗。
5. 丙戊酸钠
目前的证据，不足以评估丙戊酸钠在预防丛集性头痛中的疗效。
6. 克罗米芬
下丘脑参与丛集性头痛发病机制，激素调节是改变下丘脑功能的一种方法。睾丸激素可能是可行的靶标，因为丛集性头痛患者的睾丸激素水平已降低。克罗米芬是一种非甾体类药物，可主动阻断下丘脑的雌激素受体，从而抑制促性腺激素释放激素的分泌。这增加了黄体生成素和促卵泡激素的浓度，进而刺激了睾丸和卵巢产生雄激素和雌激素。
两个病例报告强调了克罗米芬在治疗丛集性头痛方面的可能效力。尽管丛集性头痛中的激素调节是一种有趣的治疗方法，但还需要进行进一步的研究。
7. 甲基麦角酰胺
甲基麦角酰是一种治疗丛集性头痛的有效方法，尽管尚缺乏这种功效的证据。但长期使用会出现腹膜后纤维化的风险，因此建议长期治疗不要超过4-6个月。不幸的是，该药物目前不再可用。国际头痛协会专家组进行的一项调查显示，如果患者使用这类药物，需要医生开特定的处方。
过渡期治疗
由于预防性药物需要时间才能生效且需要滴定至有效治疗剂量，因此过渡期治疗在丛集性头痛中占有重要地位。这些过渡疗法一般作用持续数周至数月。
1. 泼尼松龙
在丛集性头痛患者中，皮质类固醇可降低血浆CGRP浓度并增加夜间褪黑激素排泄。但是，目前泼尼松龙在丛集性头痛中的确切作用机理尚不清楚。虽然缺乏安慰剂对照试验，但高剂量皮质类固醇在治疗丛集性头痛方面非常有效，如四个开放标签试验和一个病例系列有所描述的。然而目前在给药方式（静脉与口服）、剂量或持续时间方面都未达到共识。
但是由于长期使用皮质类固醇与潜在的严重不良反应有关，因此建议仅短期使用。由于研究均使用不同的给药途径（静脉给药与口服给药），剂量和剂量递减，因此无法就剂量提出单一建议。因此，建议从大剂量开始逐渐减少剂量。根据临床经验，当皮质类固醇降至每天<30 mg时，头痛通常会复发。因此，建议发作性丛集性头痛（eCH）或慢性丛集性头痛（cCH）发作较长的患者逐渐减量。短期使用尚无明显副作用。
2. 枕大神经（GON）注射
近年来，有证据表明，枕大神经局部类固醇注射可预防丛集性头痛。早在1985年就报道了其对12例eCH患者和8例cCH患的疗效。随后的前瞻性研究和两个较大型的回顾性病例也证实了这些初步结果，表明GON注射在丛集性头痛的过渡治疗中具有重要作用。有证据表明GON治疗eCH比cCH的疗效更好。
目前这些试验受到eCH和cCH患者异质性和正在进行的预防性治疗的阻碍。尽管如此，GON已被证明具有良好的耐受性，且只有轻微的局部副作用描述。目前一项正在进行的双盲RCT试验探讨使用类固醇激素作为首选GON浸润治疗eCH的疗效。
3. 夫罗曲坦
目前仅有一项随机双盲对照试验研究了夫罗曲坦，但由于招募标准，该试验被取消。
4. 双氢麦角胺
静脉注射二氢麦角胺至少连续3天有效。四项开放标签研究结果显示成功率为57-100%。与麦角胺可能造成的严重副作用相反，静脉注射二氢麦角胺最常见的不良反应是恶心（58％）和腿抽筋（28％）。除此之外，该药物具有良好的耐受性。
丛集性头痛治疗新进展
1. 降钙素基因相关肽（CGRP）单克隆抗体
近年来， CGRP在偏头痛的治疗中引起较大的关注。综合目前的证据来看，CGRP拮抗作用在丛集性头痛治疗中可能具有疗效。目前的随机安慰剂对照临床试验正在测试两种新药的疗效：fremanezumab和galcanezumab。
其中关于galcanzumab的研究，结果显示galcanzumab治疗eCH的疗效，但需要更长的研究来确定这种药物的（长期）安全性和耐用性。截至2019年6月，galcanezumab已在美国批准治疗eCH。由于没有进行长期研究，当患者脱离周期时，应停止治疗，以降低产生中和抗体的机会。
fremanezumab试验于2019年6月中止，因为无效性分析显示主要终点（在4周治疗期内每周平均丛集性头痛发作的平均次数相对于基线的变化）不太可能实现。此外，关于这两种药物在预防cCH的有效性和安全性的试验也终止，因为无效分析显示主要终点同样不太可能实现。
2. 羟丁酸钠
在一个病例报告和一个小型开放标签试验中，对羟苯甲酸钠进行了研究。后一项研究结果显示，患者夜间头痛和白天头痛的频率和强度均得到长期改善（3例患者平均19个月，1例患者8个月）。此外，还提示患者对羟丁酸钠的反应似乎是剂量依赖性的，提示真实作用。
3. 赛洛西宾和麦角酸二乙基酰胺（LSD）
据报告，与普通人群相比，丛集性头痛患者的非法药物使用流行率较高，且很高比例的患者认为这些药物具有预防效果。然而，它们对丛集性头痛的影响缺乏科学证据。目前尚未有充分文献证明赛洛西宾和LSD在丛集性头痛中的功效。目前一项研究正在使用双盲随机交叉设计的方法，探讨在丛集性头痛中口服psilocybin作为过渡期治疗的安全性和有效性。
其他药物治疗
目前还有一些其他药物。正在进行的一项II期试验开放标签试验研究鼻内盐酸氯胺酮治疗；而一项双盲安慰剂对照试验正在研究佐米曲坦1.9 mg贴剂疗法。
目前所有用于治疗丛状头痛的药物都是在标签外使用的，因为它们是为其他适应证研发的。由于丛集性头痛的疾病负担，因此必须在临床实践中尝试低证据水平的药物。上文已经描述了最有希望的药物和最有证据的药物。除了上述药物外，一些目前可用的药物在开放标签研究中描述，包括巴氯芬，吲哚美辛，吡唑替芬等。
小结
丛集性头痛的治疗需要急性发作治疗、过渡期治疗和预防性治疗相结合。有大量的药物治疗方法可供选择，并且在文献中已有描述。不幸的是，具有高水平的证据的药物治疗选择较少。本文结合指南及当前研究进展总结，将丛集性头痛的药物治疗进行总结，见下表1。
注：cCH：慢性丛集性头痛，eCH：发作性丛集性头痛，GON：枕大神经；
a：如果可用，则可使用需求阀氧，其流量高达160 L/min。
本文概述了目前可用于丛集性头痛的药物治疗方法。并不是系统综述，但已尽可能地总结了当前和新兴的药理治疗方法。
医脉通编译自：Brandt, R.B., Doesborg, P.G.G., Haan, J. et al. Pharmacotherapy for Cluster Headache. CNS Drugs 34, 171–184 (2020).
