来 源：潘婕，朱文涛．中成药临床综合评价指标体系及评价路径 [J]. 药物评价研究, 2024, 47(2): 221-229.

在国务院办公厅印发《国务院办公厅关于完善国家基本药物制度的意见》［1］和《关于进一步加强医疗机构药事管理促进合理用药的意见》［2］中明确，要加快健全药品临床综合评价标准规范和工作机制，为药品临床综合评价工作的开展建立良好的政策环境，指导发展方向。

2021年7月，国家卫生健康委员会正式发布了《药品临床综合评价管理指南（2021年版试行）》［3］（以下简称《管理指南》），这对药品临床综合评价的具体实施和工作开展具有较高的指导意义，给出了药品临床综合评价的维度、方法、质量控制和结果转化的范式，为开展更为深入的研究提供思路。

2022年，国家药物和卫生技术综合评估中心接续发布了《儿童药品临床综合评价技术指南》《心血管病药品临床综合评价技术指南》和《抗肿瘤药品临床综合评价技术指南》，作为在抗肿瘤药品、儿童药品和心血管药品领域的临床综合评价研究示范［4］。

《管理指南》中对药品临床综合评价的定义为药品临床综合评价是评价主体应用多种评价方法和工具开展的多维度、多层次证据的综合评判［3］。许多国家已建立了药品评价机构［5-7］，服务于药品价值评估或药物经济性评估，并为相应的决策提供支持［8］。国内药品临床综合评价相关研究起步较晚，目前已开展的中成药临床综合评价研究中，主要以《管理指南》发布的6个基本维度为基础，结合中医特色维度开展评价［9-13］。2021年起，开展中成药临床综合评价的研究热度较高，发布了中成药临床综合评价相关团体标准［14］、技术规范［15］等研究成果，包括评价方法、质量控制、评价工作机制等环节的构建，对中成药临床综合评价工作的发展和落地起到较好促进作用。

多准则决策分析（MCDA）应用于药品临床综合评价，以及在药品临床综合评价中应用卫生技术评估（HTA）联合MCDA模型的方法，可以提高评价质量。国外关于MCDA法的研究较多，国际药物经济学与结果研究学会（ISPOR）成立的MCDA工作小组和国际多准则决策问题学会，也可为研究人员提供指导和技术支持。MCDA法公开透明、多维度、多目标综合评价的优点更符合药品临床综合评价的决策需要，可将其应用于中成药临床综合评价研究中［16］。

中成药临床综合评价尚处于初期发展阶段，目前发布的评价指标体系仍存在对中成药综合评价特点体现不足、评价指标体系描述模糊等问题［17］。中成药临床综合评价有待进行深入全面的研究，为后续制定和更新技术标准和指南提供参考，为中成药的临床合理用药和药品目录遴选提供决策工具。

1　方法

1.1　文献研究

通过文献研究初步构建中成药临床综合评价指标池，以药品综合评价药品临床综合评价中成药药品价值多准则决策分析卫生技术评估药品效益-风险评价comprehensive evaluation of drugsMCDAHTAHealth Technology AssessmentMulti-criteria Decision Analysis等为主题词，在万方数据库（Wan Fang Data）、维普中文期刊数据库（VIP）、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、Springer、PubMed等数据库检索相关文献，检索时间截止2022年3月19日。同时，梳理国内中药药品评审标准文件、指导原则及相关文献，考虑评价指标数据的可获得性和可操作性，对《管理指南》发布的6个维度以及相应的二级指标进行丰富和完善，初步形成中成药临床综合评价指标池。

1.2　德尔菲法（Delphi）

通过德尔菲法对初步构建的中成药临床综合评价指标体系进行遴选。德尔菲法［18］的核心是按照系统流程，让专家采用匿名的方式背对背地发表意见，通过对专家多次的咨询与反馈总结，促使专家小组的整体预测意见趋向一致。专家入选标准如下：（1）本科及以上学历；（2）对本领域有充分地了解，能够为研究提供帮助；（3）对中成药临床综合评价课题感兴趣，有时间完成咨询工作。

咨询问卷包括导语、背景介绍、填写说明、专家基本信息采集表、中成药临床综合评价指标体系咨询表、专家的判断依据表和专家对此次评价领域的熟悉程度表［19］。采用Likert 5级评分法对各指标的重要性进行评估，以均数＞3.50、变异系数＜0.25和满分比＞20%为3个筛选标准，规定凡是具有2个或者2个以上不符合标准的指标被删除［20］。若专家认为某项指标有待商榷，可以提出修改、删除和新增意见［19］。以问卷星形式发放和回收专家咨询表，共计完成2轮专家咨询。

1.3　MCDA

构建中成药临床综合评价路径，目的是使中成药临床综合评价路径标准化、具体化，明确评价的流程和评价的具体操作方式，综合评价中成药的临床价值。MCDA也常被称作多属性决策分析多标准决策分析等，属于运筹学的1个分支学科［21］。2014年，国际药物经济学与结果研究协会成立了医疗保健决策MCDA良好实践工作组，发布了用于指导医疗保健决策领域使用MCDA方法的实践指南［22-23］，论述了MCDA适用决策类型、一般工作框架和具体模型方法，为开展相关研究提供参考。

2　结果

2.1　专家咨询结果

根据2次问卷发放和回收统计情况，本研究专家的积极性高，2次分别发出调查问卷16份，全部回收，专家积极系数为100%。参与本次德尔菲专家咨询的专家来自高等院校、医疗机构、医疗企业和行业协会，专业包括药物经济学、卫生经济学、中药学、临床药学、医药政策研究等方向，硕士及以上学历人数比例为81.25%，正高级别专家比例为75.00%。从工作年限上看，从事专业年限超过10年的专家有15位（93.75%），其中超过20年的专家有9位（56.25%）。由专家判断依据和专家熟悉程度计算［18］，计算得到专家权威系数为0.90，说明参加本次研究的专家权威性较好。

2.2　中成药临床综合评价指标体系

最终形成的中成药临床综合评价指标体系如表1所示，共包含1个目标层，7个一级指标，39个二级指标。一级指标中，除了安全性有效性经济性创新性可及性适宜性6个基本维度，增加了药品质量保障性体现中成药药品质量对于中成药其他特性以及医疗保健决策的重要意义。二级指标中，在各一级指标维度下，增加如毒性药材安全性评估指标、理论体系支撑、在临床中用药方案及其作用、中药材基源道地性等指标，将中成药的特色和中药评价特点融入现有指标体系中，全面反映中成药的临床价值。

通过归一化法［19］计算评价指标体系的权重，权重系数显示：安全性（0.157 6）和有效性（0.157 6）权重系数最高，表明专家认为安全性和有效性对于中成药临床综合价值最重要，其次为药品质量保障性（0.145 5），接下来分别为可及性（0.141 4）、经济性（0.137 4）和创新性（0.131 3）。

2.2.1　安全性

药品安全性是指在规定的适应症、用法、用量情况下对用药者的生命和健康的危害程度［24］，对安全性的评价需综合分析药品上市前后安全性信息结果，新修订的《药品管理法》中同样规定相关主体应依法对药品全过程中的安全性负责，包括研制、生产、经营、使用环节［25］。中成药在中医理论辨证论治指导下用药，其安全性也应结合中药自身特点，如毒性药材的风险控制等［26］，需全面考虑中成药的安全性风险因素。

2.2.2　有效性

关于药品有效性的评价，《管理指南》提出应判断是否获得重要的健康收益［27］。药物是否有利于机体恢复正常反映了药品的临床有效性，通过药品对患者生理、生化功能或病理过程的改变作用体现［28］。根据定义，化学药临床疗效通常采用生理、生化功能指标反映，中成药基于中医药理论指导用药，临床疗效通常聚焦于体征及证候的改善和变化，因此在评价时应结合2种评价思路，综合评估中成药的临床有效性。

2.2.3　经济性

经济性将通过治疗费用、经济性评价结果和药物经济学评价报告质量3个二级指标进行综合评价。对治疗费用进行评价时，可根据疾病治疗用药特点分别考察待评价中成药的日均费用和疗程费用，如慢性疾病需长期用药时，考虑日均治疗费用情况，而治疗周期较短时，则考虑疗程费用情况。对待评价中成药的药物经济学评价结果进行综合评估，根据成本-效果分析、成本-效用分析、成本-效益分析结果和相应的增量分析结果进行评价［29］。通过药物经济学评价报告质量评估指南（PEERs）等标准对提供的药物经济学评价报告或研究进行质量评价［30］。

2.2.4　药品质量保障性

中药新药质量研究的指导原则中规定［31］，中药质量研究应遵循中医药理论，对质量的评估应体现传承创新的特点。2020年国家药品监督管理局药品审评中心发布的针对药材、饮片和治疗标准的系列指导原则，明确了应加强源头及质量标准，体现质量源于设计、全过程质量控制和风险管理的理念［32］。基于中药成分复杂和理论体系研发的特点，药品质量保障性将通过飞行检查通报、药品召回通报、中药材基源道地性和企业质量管理体系4个二级指标进行综合评价。

2.2.5　创新性

结合《管理指南》中对药品创新性评价的规定，可通过分析判断药品满足临床需求的程度、理论创新价值大小，以及创新性对中成药其他特性的贡献性综合评估待评价中成药的创新性。创新性通过专利及中药品种保护对其他特性的贡献性（注：其他特性包括有效性、安全性、适宜性、药品质量保障性等）、满足临床未满足需求的程度、科技创新、创新对资源可持续的价值贡献性、理论体系创新、创新性对生产效率提高的贡献性6个二级指标进行综合评价中成药的创新性。

2.2.6　可及性

药品可及性评价参考世界卫生组织（WHO）和 国际 健 康 行 动 机 构（HAI）药物可及性的标准调查法（WHO/HAI standardized approach），主要涉及药品价格水平、可获得性和可负担性3个方面［33］，结合中成药特点，原料的资源可持续性和原料供应保障性是中成药可及性的重要影响因素，因此也纳入可及性评价。

2.2.7　适宜性

药品适宜性评价包括药品技术特点和药品使用的适宜性，剂型是中成药适宜性的重要影响因素之一，因此将其单独作为1个评价指标。此外，药品的使用适宜性根据主体不同可分为患者和医务工作者，需要分别进行评价。

2.2.8　评分及价值总分计算方式

本研究参考临床指南研究与评估系统（AGREE Ⅱ）的赋分方式，采用7分制评分，专家依据评价内容和相应维度的评价目的，根据待评价中成药在不同指标的表现，认为十分符合赋最高分7分，完全不符合赋最低分1分，其他情况根据符合程度分别赋分：不符合（2分）、比较不符合（3分）、一般符合（4分）、比较符合（5分）、符合（6分）。参考《管理指南》将评分结果分为4个等级，分别对应A、B、C、D以及政策转化意见，见表2。

对不同维度指标综合评价结果进行当量化，利用线性对差法计算效用分数［34］，效用函数为：

u表示效用值，fi表示某一指标的得分，fmin表示该指标的最小得分，fmax表示该指标的最大得分

单项评价值只表明了单个指标中所包含的评价信息，只有合成总评价值，才能得出综合评价的结论。综合评价合成模型大致可分为幂平均合成模型和特殊合成模型，一般常用幂平均合成模型，具体包括加法合成、乘法合成、平方平均合成等。本研究采用算术平均合成模型，计算公式如下：

M表示总评价值，yi表示指标的效用值，wi表示指标权重

2.3　探索构建中成药临床综合评价路径

本研究根据ISPOR报告的价值测量模型构建步骤清单，构建中成药临床综合评价路径，分为3个阶段10个步骤，其中第4、5步骤于召开中成药临床综合评价专家会前进行，各步骤可重复执行，在执行时公开报告和验证，保证评价过程的公开、公正和透明。具体步骤总结见图1。

2.4　模拟评价

根据构建的评价路径和评价指标体系开展某中成药的临床综合评价，邀请8位专家进行模拟评价，评估评价路径的合理性和指标体系的可操作性。

2.4.1　准备阶段

模拟评价的A中成药（颗粒）用于治疗急性上呼吸道感染，参与评价的专家覆盖领域包括卫生经济、药物经济学、中医学和循证医学，参与此次模拟评价的专家无相关利益冲突。在正式开始此次模拟临床综合评价前，对评价流程进行说明，并报告了此次评价的目的、治疗领域、A中成药的基本信息等情况。

2.4.2　执行阶段

在执行阶段，首先采用层次分析法［35］，由在场的8位专家对指标体系构建的判断矩阵进行赋分，由工作人员介绍赋分方法，分发判断矩阵表、1～9标度法的重要性等级表和判断矩阵表格填写说明。专家赋分结束后由工作人员收齐判断矩阵表，采用双人录入和核对的形式进行评分录入。计算得各个判断矩阵的最大特征根（λmax）、一致性指标（CI）和一致性比例（CR）结果［35］，以及各指标的权重系数，结果显示，各判断矩阵的一致性均较好，CR＜0.1。

权重系数计算结果显示，安全性（0.339 6）的权重系数最高，其次为有效性（0.268 3），接下来分别为药品质量保障性（0.116 1）、经济性（0.111 3）、可及性（0.065 6）、创新性（0.055 6）和适宜性（0.043 5）。对于急性上呼吸道感染，参评专家认为安全性、有效性、药品质量保障性和经济性比较重要，4个指标的总权重系数达0.835 3，创新性、可及性和适宜性的重要性相对较低。专家赋权结束后，工作人员分发评价手册、评分表和A中成药的绩效矩阵，依据评分手册的评分标准，对A中成药在各指标的表现进行赋分。评分表采用双人录入核对的形式保障数据准确性。

2.4.3　输出阶段

数据录入后，开发的算法工具将自动计算并输出评价结果矩阵。结果显示，A中成药临床综合价值得分为69.27%，判断为B等级，认为A中成药的临床综合价值证据比较充分、结果明确。评价结果如图2所示。

3　讨论与结论

本研究构建的中成药临床综合评价体系，初步确定了指标体系，对各指标的评价内容和评分方式进行了说明，并构造了赋权、评分和价值总分计算的算法体系，可为中成药临床综合评价工作提供可操作、可量化的评价工具，提高中成药临床综合评价结果的可比性。一方面，通过评价可以比较待评价中成药在各一级指标的表现，通过效用分数体现其在各维度上的优势和不足，为不同利益相关者重点关注的药品特性表现情况提供参考依据。另一方面，通过公开、透明、客观地评价，可以得出待评价中成药的临床综合价值，便于横向比较同类中成药的临床价值高低。此外，通过评价，体现了药品的综合价值以及在各维度的价值，可指导药品生产企业开展上市后评价工作，弥补相关研究不足的问题，进而可为药品的改进提高提供思路。

目前报道的中成药的临床综合评价研究，主要基于6个基本维度开展评价，对不同维度的循证证据进行了整合讨论，构建的指标体系大多仅表述一级指标情况，二级指标和评分细则较为模糊，可操作性较差，评估结果也难以量化。本研究最终形成的中成药临床综合评价指标体系，将中成药评价特色指标融合在各二级指标中，如在安全性维度增加了毒性药材相关评价指标；有效性维度增加了理论体系、增效减毒相关指标；药品质量保障性维度增加了中药材基源道地性指标；创新性维度增加了理论创新以及创新性对中成药其他特性、资源可持续的价值贡献性等评价指标；可及性维度增加对资源可持续性和供应保障稳定性相关指标；适宜性维度增加了中成药剂型适宜性评价指标等，兼顾中医药传统和现代医学理论，全面综合地评价中成药的临床价值。

本研究也存在一定的局限性。采用归一化法得到指标体系的权重，无法体现疾病特点和权重区别，经课题组讨论，认为赋权方式不同和是否考虑疾病特点及应用可能导致权重系数的差别。因此需要在后续对赋权方式和疾病特点权重系数确定方面展开探索研究。

课题组开展的模拟评价分析，邀请专家考虑针对治疗上呼吸道感染疾病类中成药开展临床综合评价，对指标体系进行层次分析法赋权，结果显示，安全性（0.339 6）的权重系数最高，其次为有效性（0.268 3），接下来分别为药品质量保障性（0.116 1）、经济性（0.111 3）等，可以看出和归一化法得出的权重重要性基本一致，但系数大小不同，侧面反映对不同疾病特点的中成药评价时，对不同指标的重视程度可能不同。

而层次分析法构建判断矩阵，二级指标数量较多时可能造成评价难度，课题组将继续探索优序法、点分配法、直接排序赋权法等赋权方法，比较其应用时的优劣和适宜性，确定更适合本指标体系的赋权方式。最后，将进一步研究针对不同研究视角的中成药临床综合评价指标体系，探索对评价专家结构和标准、权重系数等进行界定和阐述。例如，部分维度对于医院视角而言重要性较低，可在选定研究视角后对部分指标进行简化，聚焦评价目标，提高评价效率。