幼童长出老人斑和白头发，到底是怎么回事……
编者按：
本文的缩略版经编辑后，最近将发表在致力于儿童癌症科普的头条号向日葵儿童上。这里是我自己写的完整版文章，介绍一种罕见病。
（一）难以确诊的老年病患者
小张是一名刚离开医学院不久的皮肤科医生。这天，门诊室里来了这样一位病人，把小张医生给难倒了，迟迟难以下诊断书。经病人和家属同意，小张对可疑的患处拍了照片，打算请教同事。
图一（左）和图二（右）分别展示病人的手臂和膝盖皮肤[参考文献1]。
其实类似症状在病人全身都有，以手臂和膝盖为典型。病人的皮肤颜色不均，出现大量淡褐色斑块。这类情况的学名叫做皮肤色素沉着，而俗名则是老人斑。
图三（左）和图四（右）分别展示了病人的脚趾甲和手指甲[参考文献1]。
病人的好几个脚趾甲都有粗糙、萎缩、脱落的情况，有点像灰指甲，但微生物检测并没有发现任何趾甲真菌感染；而病人的手指甲则有些苍白，没有光泽。在临床上，这样的情况称为甲营养不良。
据病人家属称，从去年开始，病人舌苔出现了白色斑块，最近还长出了几根灰头发。
每个人到了六、七十岁，大概都会长白发、长老人斑；甲营养不良虽然不多见，但如果是老年人，营养吸收差，那也可以理解。至于口腔白斑，这本是一种发生率不足1%的口腔疾病，往往出现在中老年男性，还与头颈部肿瘤密切相关。
无论从哪一条症状看，患者得的都很有可能是老年病。
可这事儿怪就怪在，病人是个八岁的小女孩！
小张医生百思不得其解，一个小学生为什么会出现各种老年人特有的衰老迹象？
（二）罪魁祸首：先天性角化不良症
小张在科室组会上与同事们进行了深入讨论。科里的专家们判断，这位小朋友得的很有可能是一种叫先天性角化不良症（dyskeratosis congenita，简称DC）的罕见病。
一想到自己工作不久就能遇到罕见病患者，小张医生兴奋不已，立即查起了相关资料。
先天性角化不良症是一种发病率仅为百万分之一的遗传病，大多数患者为男性。超过90%的病患都会在10岁以前出现标志性的三联症状：1）皮肤色素沉着；2）甲营养不良；3）黏膜白斑。
对于大多数人而言，如果只有皮肤、指甲和黏膜症状，那就只是影响外貌而已，未必会引起重视；这种疾病的真正可怕之处在于，先天性角化不良患者往往在儿童期出现贫血现象，不少重症患者会因为骨髓衰竭而去世。对于中度或轻症患者，虽然贫血不足以致死，但在成长过程中也会早早出现衰老迹象：比如在三、四十岁前就出现特发性肺纤维化和骨质疏松。患者还比常人更容易得各种类型的癌症，尤其是口腔癌、舌癌或喉癌、白血病和骨髓增生异常综合征。
究其根本，先天性角化不良患者的各种早衰症状都与调控人类衰老的端粒相关。
端粒可不简单，是揭开生物体衰老之谜的钥匙。正因如此，开创了端粒生物学研究领域的三名科学家获得了2009年的诺贝尔生理学奖。
如果把染色体想象成鞋带，那么基因就是组成鞋带的纤维。我们都知道，鞋带在使用过程中出现的磨损往往是从鞋带末端的塑料硬头开始的；当硬头裂开时，我们的鞋带就彻底不能使用了。
每次细胞分裂时，染色体都像鞋带那样会出现末端磨损，位于染色体末端的端粒就好像是鞋带的塑料硬头，会变短一些。端粒的存在可以保护鞋带纤维（我们的基因）免于磨损和毁坏。
图片为作者创作：在显微镜下用红色荧光蛋白标记了染色体末端的端粒。
图注：端粒就像鞋带末端的塑料硬头一样，保护着染色体上的基因。
当端粒缩短到一定程度时，染色体两端的塑料硬头没有了，染色体失去了保护，细胞就会停止分裂。在这个意义上，端粒充当了细胞分裂次数的计数器，也就是衡量老化程度的计量器。
对个人而言，刚出生时细胞内的端粒最长，随着年纪渐长，他们的细胞需要通过分裂更新换代，所以年纪越大，端粒就越短；当端粒太短，细胞停止分裂之际，就是老化现象的开始。
先天性角化不良患者与生俱来的基因突变，导致他们的端粒比普通人的更短。久而久之，他们就出现了早衰症状。
端粒长度本身具有遗传性。对于携带先天性角化不良缺陷基因的家族而言，患者的家族成员往往也有较短的端粒——这些家族中，每一代的端粒都比其父辈短，系统性衰老症状的出现时间一代比一代早。
图片来自网络。图中显示了两条染色体，末端红色区域为端粒。每个人的端粒平均长度都会随着年龄增长而变短。
（三）怎么确诊先天性角化不良症？
查了那么多资料，小张医生发现，由于先天性角化不良很的发病率仅为百万分之一，在罕见病的罕见程度排行中恐怕也数一数二，绝大多数中国患者和医生都对此一无所知：尽管中国的先天性角化不良患儿出现早期三联症状的平均年龄是四岁半，可是他们平均确诊年龄却高达十八岁。
目前已知的中国先天性角化不良病例中，超过半数是在个别顶级医院皮肤科就诊时才发现自己得的竟是累及全身的遗传病，而通过血液科或儿科报道发现的病例相对较少。这一点与国外差别很大，有可能是由于先天性角化不良患儿出现骨髓衰竭（再生障碍性贫血）或骨髓增生异常综合征后，医生并没有找出病因，把他们当作普通患者处理。
在国际上，先天性角化不良的确诊是通过测量各种类型淋巴细胞的端粒长度实现的：尽管每个人的端粒长度不一，而且随年龄变化；但总体上，患者的端粒属于同龄人中最短的1%。
图片为作者创作
（图注：每个人的端粒平均长度都不一样，在人群中的分布广泛；黑线显示了人群中端粒最短的1%的人，端粒长度随年龄的变化；而蓝线则代表人群中端粒最长的1%的人。随着年龄增长，人们的端粒都会变短。无论发病年龄，先天性角化不良患者的端粒在同龄人中都属于最短的1%。）
中国的情况与欧美不同：目前文献报道的中国先天性角化不良患者中，大多数都是主治医生针对临床症状做了各种检查无果后，为病人联系基因检测公司，定向检查潜在突变基因才得到确诊：目前已知有14个基因的突变都可引起先天性角化不良。
由于人类对端粒生物学的了解仍然不够透彻，国外研究发现，约有50%的先天性角化不良患者并不存在已知致病基因上的突变，所以端粒长度检测仍然是确诊这种罕见病的金标准。可是，中国没有专门测量淋巴细胞端粒长度的学术组织或商业机构；所以只能依赖基因检测——由此推断，中国的先天性角化不良患者数量应当多于已知数目。
另外，先天性角化不良是一种遗传病，患者的家长和近亲也有可能携带致病基因：如果是这样，他们就算没有出现贫血，也可能在四、五十岁、甚至更早的年龄段出现肺纤维化、骨质疏松甚至癌症。所以有必要对患者的家族病史进行排查。
（四）如果确诊，下一步应该怎么治疗？
在征询小患者家属的意见后，小张医生把病人的血样送去做基因检测。等待结果的同时，他开始为下一步治疗做准备。
他的病人如果确诊先天性角化不良，那么目前的轻度症状尚属病程早期；随着病人长大，端粒会越来越短，出现早衰相关的临床症状就会越来越多、越来越重。
在先天性角化不良患者标志性的皮肤、指甲、黏膜的三联症状中，口腔白斑是值得注意的，因为这有可能转变成口腔癌；此外，早衰也会引起牙齿过早脱落。所以，患者在保持口腔卫生、定期找牙医做检查的基础上，在生活中应当避免吃过烫、过辣的刺激性食物，那样可能会刺激已经形成白斑的口腔细胞癌变。
通过血常规检查，小张医生发现病人的各项指标虽然都在正常范围内，但血细胞计数都偏低。考虑到将来出现贫血、甚至转化为血液肿瘤的可能性，他建议患者定期复诊，检查血细胞计数。
图片来自网络
一旦患者出现贫血，可以采用雄激素联合糖皮质激素的疗法，用于提高红细胞和血小板计数。对于传统的贫血患者，医生可能会让他们打粒细胞集落刺激因子G-CSF（俗称升白针），以暂时提高白细胞计数。对于先天性角化不良患者，造成其骨髓衰竭的根本原因在于造血干细胞的老化和衰竭，雄激素和升白针的效用有限，难以长期维持。
如果有合适的供体，患者可以考虑骨髓干细胞移植，用于治疗危及生命的骨髓衰竭。先天性角化不良患者对一些放疗和化疗药物高度敏感，所以在骨髓移植时，在清除患者自身血细胞过程中，如可能，应当避免使用白沙芬、美法仑这些传统化疗药。但是，骨髓移植只针对造血干细胞，而先天性角化不良患者的基因缺陷会引起全身性的干细胞减少，所以移植后，尽管贫血得到控制，其他器官的早衰仍不可避免。
类似地，当患者出现肿瘤后，为了避免刺激和诱导其他干细胞衰竭，相比于化疗和放疗，采用手术切除实体瘤的方法更合适。
此外，由于骨质减少和特发性肺纤维化在先天性角化不良患者中很常见，患者也应考虑定期进行骨质和肺部功能检查。
总而言之，先天性角化不良的本质是由基因突变引起的人体细胞和器官早衰，所以，诊疗过程和疾病预后与普通皮肤病或血液病大相径庭，并不存在针对这一疾病的特效药。衰老是由基因、年龄和环境三方面的因素共同造成的：人类无法返老还童，与生俱来的基因也不可改变，但环境因素可以由自己掌控。先天性角化不良患者可以通过调节生活方式延缓全身性器官衰老的发生，比如拒绝刺激性食物和烟酒（预防口腔和肺部疾病）、主动补充钙质和维生素D（预防骨质疏松）、定期锻炼，等等。
结语
细心的读者也许发现，这篇文章中不少图片由作者本人创作。事实上，这些图片来自我的博士论文，大多数参考文献也来自我或我的合作者（来自美国国立卫生院的医生）——我的研究与端粒相关，先天性角化不良就是其中的一部分。正因如此，我对国内相关领域的研究格外关注。
在中国大陆，已知的先天性角化不良症发生率远低于港台地区、其他东亚国家和西方的文献报道，意味着可能有不少大陆患儿长期被误诊、漏诊。我们能做的就是与患者、家属和医生共同努力，让更多的人了解这种罕见病，帮助潜在患者早日得到确诊。
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参考文献
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[5] Siddhartha Mukherjee. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer.
