【听课笔记】胡元亮教授中药增强免疫研究
胡元亮教授
南京农业大学临床兽医学系副主任
中国畜牧兽医学会中兽医学分会副理事长
一、中药免疫溯源
免疫(immunity)一词起源于拉丁语Immunitas和immunis，其基本含义是免除，即免除某种法律义务或责任。
在西方，免疫一词的出现可以追溯到古罗马时代，在中世纪天主教语中的词意思是除罪，使个人的生命和财产免受邪恶的控制。
在中国，免疫一词最早见于18世纪《免疫类方》一书，意思是免除疫病的危害。
疫，即传染性疾病。疫者，民皆病也(《说文解字》),五疫之至，皆相染易，无问大小，症状相似（《黄帝内经》)。
现代免疫学认为，免疫是机体识别和排除抗原性异物，维护自身的生理平衡和稳定的一种功能，即防御、自稳和监视三大功能。
机体的免疫功能是在长期的生物进化过程中产生的，由机体的免疫系统来执行。
免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫分子所组成。
免疫功能包括先天性免疫(非特异性免疫)和获得性免疫(特异性免疫) ，获得性免疫由细胞免疫和体液免疫密切配合完成。
免疫功能与祖国医学所说的正气的作用基本一致（刘维庆，2003）。
祖国医学是世界免疫学的前驱之一。早在两千多年前，我国古代医家对机体的免疫功能已有一定的认识。
如《内经》说正气内存，邪不可干，邪之所凑，其气必虚，还提出了扶正祛邪的治疗原则。
正气，代表机体的抗病能力，包括正常的免疫功能，邪气代表致病因素。
二、增强免疫的中药
1.按照中药种类
（1）补益类中药：补益类中药大多能够提高机体的免疫功能。
常用的有党参、当归、黄芪、大枣、阿胶、首乌、白术、天冬、麦冬、鳖甲、龟板、枸杞、山萸肉、五加皮、鸡血藤、补骨脂、肉桂、锁阳、杜仲、狗脊、肉苁蓉、菟丝子、淫羊藿、女贞子、沙参等。
这类中药大多具有相同的成分——多糖。研究表明，它们对机体免疫反应都有较强的促进作用。
（2）清热解毒类中药：清热解毒类中药是兽医临床应用最为广泛，特别是在集约化养殖中其对畜禽传染病的防治具有独特的优势。该类药物除能抗感染性疾病外，还能够增强动物的免疫功能。
目前证实能增强免疫功能的药物主要有：黄连、黄柏、黄芩、大蒜、鱼腥草、大青叶、板蓝根、石苇、石蒜、半枝莲、山豆根、金银花、穿心莲、白头翁、败酱草、紫花地丁、蒲公英、白花蛇舌草等。
（3）其它中药：除上述中药外，还有一些中药能增强动物机体的免疫功能，如渗湿利水、解表、固涩、止血、泻下、驱虫类中药：伏苓、猪苓、木通、柴胡、仙鹤草、大黄、薏苡仁等（李璐璐等，2009）
2.按照作用机制
（1）增强吞噬细胞吞噬能力：人参、党参、刺五加、丹参、白术、灵芝、银耳、冬虫夏草、枸杞子、杜仲、当归、鱼腥草、金银花、野菊花、黄连、黄苓、大蒜、茯苓等。
（2）增强细胞免疫功能：人参、黄芪、刺五加、灵芝、银耳、百合、五味子、首乌、苡仁、阿胶、紫胡、杜仲、鸡血藤、野菊花以及磨菇等。
（3）增加抗体产生能力：人参、党参、刺五加、枸杞子、丹参、玄参、金银花、紫胡、肉桂、龙胆草、香菇等。
（4）刺激干扰素产生：刺五加、石斛、龙胆草、灵芝、香菇、山药、枸杞子、黄连、人参等。
（5）刺激补体、溶菌酶等物质产生：白花蛇蛇草、枸杞子、人参、附子、鱼腥草、陈皮等。
三、增强免疫的方剂
1.传统方剂-已有研究证实具有增强免疫作用的传统方剂有以下几类：
（1）补气方
A四君子汤：将四君子汤提取液和鸡新城疫灭活抗原混合成水相，制备成灭活油乳剂疫苗注射实验肉鸡，能显著提高肉鸡的新城疫抗体效价（黄雪泉等，2009）。
B补中益气汤：能明显提高脾虚小鼠NK活性、IL-2活性和IFN-γ活性，使它们恢复至接近正常水平（黄秋萍，2008）。
C香砂六君子汤：能抑制胃粘膜瘀血、水肿等病理变化，对胃黏膜损伤有促进自愈的疗效。临床用于胃肠道疾病的治疗，缓解化疗药物、镇痛药、厌氧菌感染治疗药等导致的消化道功能障碍（李向荣等，2008）。
D葛根汤：小猎兔犬口服葛根汤提取液，能显著提高巨噬细胞的吞噬功能，从给药后0.5 h开始体温明显升高，并持续5 h以上，其后呈下降趋势，持续8 h；与对照组比较，给药后1～11 h体温升高明显，并持续至12 h（村冈健一，2003）。
（2）补血方
A四物汤：四物汤及其单味药主要成分当归多糖、地黄多糖、川芎嗪、芍药苷、阿魏酸等均具有一定的免疫调节作用，反映在对免疫器官、骨髓造血和胸腺脾脏功能的改善，活化免疫细胞以及促进细胞因子分泌等方面（李春荣，2006）。
B生脉散：可加强造血功能和提高免疫功能，常用于治疗放化疗引起的白细胞减少症。用环磷酰胺制备小鼠白细胞减少症模型，然后灌服生脉散。
结果，模型小鼠外周血白细胞、网织红细胞、骨髓有核细胞数明显减少，淋转指数下降，TNF、IL-6活性降低，生脉散可促进上述指标的恢复及升高(P<0.05，P<0.01) （廖泽云，2007）。
（3）补阴方
六味地黄丸：六味地黄丸及其不同工艺制备的提取物对正常小鼠单核巨噬细胞吞噬功能和T、B淋巴细胞增殖具有一定增强作用（宋宇等，2008）。
（4）补阳方
参附汤：参附汤及其单味药人参、附子均能显著刺激小鼠脾淋巴细胞分泌IL-2，体外能促进淋巴细胞转化、提升红细胞玫瑰花结形成率、抑制WBC游走及刺激溶血空斑生成(陈玉春，1994)。
（5）扶正固表
玉屏风散：是中医扶正固本的经典方剂，是国家药典收载的中成药，由黄芪、白术、防风三味药组成。
非典期间，北京、上海、广州、四川等地提供的防治非典 方中，一般都包含黄芪、白术和防风，结果病死率大大降低。
现代免疫药理研究表明，玉屏风散对免疫系统有广泛的影响，包括对体液免疫、细胞免疫、免疫调节等（王亮等，2008）。
（6）温补脾阳
附子理中汤：用苦寒泻下加饥饱失常法制备家兔脾阳虚模型，然后灌服附子理中汤，检测T淋巴细胞转化率，红细胞补体受体活性。结果显示，附子理中汤能提高脾阳虚家兔T淋巴细胞转化率，红细胞C3b受体花环率（严桂珍等，2001）
（7）清热方
白虎汤：能增强腹腔巨噬细胞的吞噬功能，提高血清溶菌酶的含量，促进淋巴细胞转化，显著提高再次免疫的抗体滴度（吴贺算等，1984）
（8）和解方
小柴胡汤：小柴胡汤是《伤寒论》治少阳病的代表方剂，
广泛用于免疫系统、内分泌系统、肝胆系统、中枢神经系统以及感染、胃肠道疾病的治疗。
此外，还具有抗炎、抗癌、改善动脉硬化等作用。
对免疫系统的作用广泛，包括对单核-吞噬细胞系统、B细胞功能、T细胞功能的作用和诱导干扰素的产生（季庆亮，2007）。
2.自拟方剂
（1）分别在临床健康鸡和在1日龄感染网状内皮增生病病毒（REV）诱发免疫抑制状态鸡的饮水中添加黄芪、党参、淫羊藿和甘草复方中药浸出物，7日龄时免疫鸡新城疫病毒（NDV）灭活疫苗、H5亚型禽流感病毒（H5-AIV）灭活疫苗，35、42、49日龄时采血测定NDV、H5-AIV抗体效价。
结果，健康鸡的NDV、H5-AIV的血凝抑制（HI）抗体滴度没有明显变化，但是对REV诱发了免疫抑制的鸡，该中药浸出物可显著提高NDV和H5-AIV的HI抗体滴度（P＜0.01）（柳风祥、崔治中等，中国农业科学，2009）。
（2）在林下人工种草规模化放牧养殖土鸡补饲的饲料中添加1.5%的中药添加剂（大麦、茯苓、白芍、甘草、党参、白术、当归、贯众、大枣、知母、首乌，粉碎），每次用药7d，停药3d，一月为一疗程。测定生长性能、免疫器官指数、血清生化指标、淋巴细胞转化的变化。
结果，添加组比对照组生长性能显著改善，平均日增重提高12.3%(P<0.05)，饲料转化率提高9.83% (P<0.05)，存活率提高1.3%；给药2周后脾脏指数显著升高，给药4、6周后脾脏和腔上囊指数显著升高；给药6周后甘油三酯和总胆固醇显著升高，血清低密度脂蛋白胆固醇、尿素氮、尿酸都有下降的趋势，淋巴细胞转化率显著高于Ⅰ组(P<0.05)（孟虹艳等，2009）。
（3）艾维茵肉鸡免疫新城疫疫苗时饲料中添加增免散（由黄芪、何首乌、羊红膻、贯众、常山、青蒿、神曲按一定比例组成，粉碎，过60目筛，混匀）。
结果，按1%、1.5%添加能显著提高雏鸡的特异性HI抗体水平，延长其持续时间，促进雏鸡免疫器官的生长发育，显著增高雏鸡外周血T淋巴细胞ANAE （Acida naphthyl acetate esterase） 阳性率和B淋巴细胞EAC （Erythrocyte-antibody-Complement）花环率，并对雏鸡红细胞免疫粘附功能具有显著促进作用（姜国均，2005）。
四、中药成分增强免疫的研究
1. 增强免疫的中药成分
中药含有多种药效成分，目前证实有增强免疫作用的成分主要为多糖、黄酮、皂甙和生物碱等成分。
2、中药免疫增强剂的概念
首先应区别以下几个与免疫有关的制剂的含义。
（1）免疫增强剂：是指单独或与抗原同时使用，能增强机体非特异性和特异性免疫功能的一类物质，如增强巨噬细胞活性、抗原的免疫原性和稳定性，促进抗体合成与分泌等（李璐璐等，2009）。
（2）免疫佐剂：是指先于抗原或与抗原物质混合后注入动物体内，能非特异性地改变或增强机体对抗原的特异性免疫应答的一类物质。有时将能非特异性地改变或增强机体对抗原的特异性免疫应答和发挥辅助作用的免疫佐剂称为免疫增强剂。
（3）免疫抑制剂：是一类能够抑制免疫反应（如抑制淋巴细胞增殖、分化和影响淋巴细胞功能）的物质。常被用于治疗自身免疫性疾病病和器官移植后的排斥反应。
（4）免疫调节剂：是一类能够调节机体免疫反应的物质。调节包括增强或抑制，因此免疫调节剂包括免疫增强剂和免疫抑制剂。
对动物来说，最常用的免疫增强剂，用来提高动物抗病力和免疫应答。
中药免疫增强剂：是利用我国丰富的天然中药，依据现代中兽医药理论科学组方，用于提高机体的免疫功能的中药制剂（李湃等，2009）。
3、中药免疫增强剂的作用机制
（1）促进免疫器官发育：增加胸腺、脾脏和禽法氏囊等免疫器官的重量及指数，对抗免疫损伤如环磷酸胺、放射线等所致的免疫器官萎缩。
（2）增强细胞免疫功能：活化和增强免疫细胞功能，包括T、B淋巴细胞、NK细胞、单核巨噬细胞和白细胞等。如促进淋巴细胞DNA的合成，提高淋巴细胞转化率、T淋巴细胞百分率，激活巨噬细胞功能，加强其吞噬、处理、传递抗原的作用。
（3）增强体液免疫：促进抗体的合成与分泌，延长抗体存在时间，增强抗原物质的免疫原性和稳定性。
（4）促进细胞因子分泌及活性：如促进白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子等的分泌及活性。
（5）其他：拮抗放射线、化学药物、癌细胞等免疫损害，恢复脾脏和淋巴系统的功能等（刘翠艳等，2009）。
4、中药免疫增强剂的优势
（1）效果可靠：中药增强免疫的效果已为大量研究所证实，利用其多成分、多靶点作用的综合调整发挥作用，且不易产生耐药性。
（2）安全环保：中药是天然有机物，一般无毒副作用，也不会在畜产品中产生有害残留，保障食品安全。在生产加工过程中很少产生有害废物污染环境。
（3）资源丰富：中药来源于植物、动物和矿物，多数为野生，来源广泛；少数紧俏品种已能人工种养，资源无忧，且有利于农民增收。
5、中药免疫增强剂存在问题和建议
（1）品种少，应开发新品种：尽管许多传统方剂和大量报道的自拟方剂有免疫增强作用，但是真正作为免疫增强剂使用的品种却很少，国家兽药标准中似乎是空白。
因此，应加强新品种的研制，开发效果可靠、名副其实的中药免疫增强剂。
（2）剂型少，应发展新剂型：目前大多数中药制剂以传统的散剂为主。虽然成本低，但剂型落后，不符合中药现代化要求，效果也打折扣，并造成资源浪费。
因此，应大力发展新剂型。可喜的是，一些厂家已开发出提取物、颗粒剂、可溶性粉、超微粉等新剂型，这是发展方向。如用作疫苗佐剂，还应努力开发注射剂。
（3）质量控制难，应开发成分明确产品：由于中药所含成分复杂，质量控制一直是老大难问题。
除了加强检测的方法学研究以外，建议重点开发以有效成分/有效部位群为主的中药免疫增强剂，达到成分基本明确、容易检测和控制质量的目的。
小结和建议
1、中药单味、复方和中药成分有增强免疫作用；
2、分子修饰能进一步提高中药多糖或糖苷的增强免疫活性；
3、中药免疫增强剂有显著优势，应开发新品种、发展新剂型；
4、应加强检测方法研究，重点开发以有效成分或有效部位群为主的中药免疫增强剂。
知识分享：胡元亮教授；资料整理：宋相铎
