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中药复方性味与组分配伍药理效应的研究进展

admin4个月前 (12-12)皮肤科13

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中药复方性味与组分配伍

药理效应的研究进展

吕春艳1,2,吕邵娃1，

李国玉2，匡海学1通讯作者

（1. 黑龙江中医药大学, 黑龙江哈尔滨 150040；2. 哈尔滨商业大学, 黑龙江哈尔滨 150076）

中药在我国已有数千年的历史，通过合理的配伍能够起到增效减毒的作用，临床上具有显著的治疗优势。中药配伍不是药物的简单相加，是以传统中医药理论为基础，辨证论治，并结合中药药性理论，遵守君臣佐使的配伍原则，使之成为有制之师，最终实现整体综合调节的目标。中药性味是中药学理论的基础，中药性味配伍是中医方药理论中最具特色的层面，是方剂配伍的原始理论之一，结合疾病证候特点，通过对方剂性味配伍研究，有助于阐释方剂的配伍机理。中药复方配伍是以中医理论为指导，应用现代化的高科技手段进行中药成分、剂量、配伍关系等的研究，是中药配伍的新形式，是传统医药理论与现代科技的结合，对继承和发展中医药理论也具有非常重要的意义。与临床研究相比，中药复方配伍药理效应的研究发展较为缓慢，很难反映出中药性味配伍与组分配伍之间的联系。目前中药复方的研究主要集中在中药有效组分的归属和配伍研究，对性味配伍的研究多采用文献分析和推理演绎的方法，而性味组分的归属和配伍的研究较少，中药性味的可拆分性和可组合性理论的提出，为中药复方性味组分归属与组合研究提供了新的研究模式。因此，从符合中药性味的药理效应入手，来综合探讨中药性味归属与组分配伍后药理效应消长的相关性，有利于推动中药复方理论进一步发展。本文对近年来中药复方配伍方式和药理效应的研究进展进行了综述，旨在为中药复方配伍理论研究提供参考。

中药复方的配伍方式

1.1方剂性味配伍

目前，多采用文献分析和推理演绎的方法进行研究，而实验性研究报道较少。胡波等采用中药性味量化、效用剂量作为方剂性味宏观量化的两个参数，设计方剂性味的多维宏观量化表达模型（四性量化表达模型、组合性味量化表达模型、五味量化表达模型），以《中医类方辞典》中的通用方为样本进行试验，结果显示，基于效用剂量、中药性味量化的方剂性味多维宏观量化表达，可深入、客观的展示方剂的性能，有利于临床上合理运用方剂。尚尔鑫等研究治疗不同证型的方剂的药物性味归经的配伍规律，以治疗血虚血瘀证、血虚血瘀兼有血热证的方剂作为研究对象，运用图形化技术制成分布图，对共同特征和差异点进行分析，研究其配伍规律，为中医方剂理论的研究提供了新方法。赵琰等采用析因分析法，以药物性味为因素，研究不同性味的药物在半夏泻心汤中的地位、作用及其交互作用。结果显示辛味药在胃游离酸、胃液分泌量等指标中起主要作用；甘味药在胃蛋白酶和总胃酸等指标中发挥主导作用；然而苦味药在胃蛋白酶、总胃酸、胃液分泌量、胃游离酸等指标中具有显著作用，说明辛味药、苦味药、甘味药都可有效调节胃液的分泌。将辛苦、辛甘、苦甘性味进行两两配伍，表现出不同的交互作用，说明半夏泻心汤是通过三组药物不同性味的综合作用而有效调节胃液分泌的。殷桂香等考察酸味中药复方（由乌梅、吴茱萸、白芍、山碴、五味子以3:3:3:4:3配伍构成）防治2型糖尿病血管病变的机制，结果显示，酸味中药复方组可显著提高大鼠血清NO的含量和NOS的活性，显著抑制血浆ET-1和ANF的含量，说明酸味中药复方是通过提高血清NO的含量，增强NOS的活性，抑制血浆ET-1和ANF的含量发挥治疗糖尿病血管病变的作用。

1.2方剂组分配伍

当前，方剂组分的配伍研究是中药组分配伍研究的重要形式，主要分为以下3种方式。

1.2.1药对组分配伍药对组分配伍是方剂组分配伍的基础，也是方剂组分配伍中最简单的形式，配伍比例不同，发挥的疗效亦不同，对阐明经典方中方剂的配伍理论具有重要指导意义。刘琳琪等研究发现大黄和栀子配伍以后，可以明显增加各类蒽醌的含量，其中结合型蒽醌的含量增加显著，显著增强了抑制病菌的作用和泻下的疗效，其中以1:1和1:0.5配伍时可以清热泻火、咽喉肿痛等，以1:2配伍时可以泻火通便、清热解毒等。补骨脂-肉豆蔻药对具有温肾暖脾、涩肠止泻的功效，高家荣等研究表明补骨脂和肉豆蔻药对给药与单味给药相比，补骨脂、肉豆蔻以2:1配伍后有利于有效成分的溶出、吸收和分布，并加快有效成分在体内的代谢和排泄。黄连-厚朴药对具有止泻、镇痛的药理作用，陈高等研究了黄连和厚朴药对不同配伍比例对神经氨酸酶活性的影响，结果表明不同配伍比例药对对神经氨酸酶均有抑制作用，其中配伍比例为1:1时抑制作用最强，配伍范围为0.55:1～1.11:1时，黄连和厚朴药对具有显著的协同作用，其他配伍比例时产生相加或拮抗作用，说明药对配伍比例不同，表现出的作用不同，为阐明黄连-厚朴药对配伍治疗流感的作用机制提供理论依据。

1.2.2复方组分配伍中药复方组分配伍是以中医理论为指导，以药理作用为依据，应用中药有效组分进行的配伍。严苏纯等研究当归补血汤不同剂型及配伍对骨髓抑制小鼠造血功能调控的影响，结果显示，当归补血汤各剂型和配伍均可通过调节骨髓细胞中EPO，TPO，GM-CSF的表达，加快骨髓细胞从G0/G1期到达G2/M期和S期的速度，加速造血细胞的增殖，增强骨髓对小鼠外周血像和骨髓像的抑制作用，其中配方颗粒（配伍比例为5:1）的效果最显著。元胡止痛滴丸是传统组方药，具有止痛、活血、理气的功效。韩彦琪等采用网络药理学法，研究了元胡止痛滴丸的配伍规律，结果证明与单味药相比，延胡索和白芷以2:1配伍使用时，可显著增强对缩宫素和PGF2α引起的子宫收缩的协同作用，增强对大鼠原代子宫平滑肌细胞外钙内流的抑制作用，增强对5-羟色胺受体（5-HT1A）、β2肾上腺素受体（ADRB2）、μ阿片受体（OPRM1）的激动作用，增强对多巴胺受体（D2）、M2乙酰胆碱受体和血栓素-前列腺素受体（TP）的拮抗作用，从而显著增强炎性疼痛、中枢疼痛、痛经的治疗作用。补中益气汤具有补中益气、甘温除热等功效，用于治疗脾胃功能障碍等疾病。研究证明，补中益气汤（黄芪:人参:白术:炙甘草:当归:陈皮:升麻:柴胡= 15:15:10:15:10:6:6:12）可以通过降低A549荷瘤裸鼠移植瘤组织survivin的表达，而加快肿瘤细胞的凋亡。

1.2.3功效相似方剂组分配伍对于特定的病症，可以结合临床疗效，将药效明确、功效相似的中药进行组分配伍。卢锟刚等比较了决明子、丹参、苦丁茶、绞股蓝不同组分配伍对降血脂作用的影响，结果显示复方Ⅰ（决明子、丹参、苦丁茶配伍比例3:1:1)、复方Ⅱ(决明子、丹参、绞股蓝配伍比例3:1:1)均能够降低血清TC，TG，LDL-C的含量，升高HDL-C的含量，显著提高HDL-C/TC值，降低AI值，其中复方I的效果更显著，可能由于苦丁茶中茶多酚能够抑制胰腺磷脂酶A2的活性，抑制卵磷脂的水解及对胆固醇的吸收、代谢、排泄作用等，说明合理配伍可以有效缓解和预防由高血脂症引起的相关疾病。人参、党参、黄芪、山药、大枣、灵芝等为临床常用补气药，当归、何首乌、阿胶、龙眼肉等为临床常用补血药。吴素芬等采用析因设计法，以RBC，HGB，HCT作为指标，考察各水平对RBC，HGB，HCT的影响，研究发现补气药中各水平对RBC，HGB，HCT的影响具有显著差异，其中黄芪的疗效最显著；补血药中各水平对RBC，HGB，HCT的影响差异不显著，其中当归的疗效最佳。补气药与补血药配伍时，具有显著提高RBC，HGB，HCT的作用，其中补气药的影响大于补血药，补血药与补气药配伍后会产生显著差异，其中黄芪、当归以3:1配伍疗效最显著。

中药复方配伍的药效研究

2.1类风湿性关节炎

类风湿性关节炎（RA）是一种病因不明的全身性免疫疾病，具有很高的致残率，研究表明RA与IL-1β，IL-6，TNF-α，IFN-γ，VEGF等的高表达有关。李晋奇等考察制川乌总碱、白芍总苷、白芍多糖配伍对类风湿性关节炎的治疗作用机制，结果显示制川乌总碱和白芍总苷或白芍多糖以1:2配伍时，可以缓解风寒湿证类风湿性关节炎大鼠关节疼痛和关节肿胀，增加下丘脑L-ENK与β-END的含量，减少血清IL-1β、血浆SP、血清IL-6、血清IgG的含量，增加血清IL-2的含量，使成纤维样滑膜细胞分泌功能的异常亢进得到有效抑制，其作用机制是通过提高中枢内源性阿片肽的含量，降低P物质的合成和释放，抑制血清细胞因子的紊乱，降低血清免疫球蛋白的分泌与合成，抑制滑膜的细胞异常亢进，说明制川乌总碱、白芍总苷、白芍多糖配伍后能够有效治疗风寒湿证类风湿性关节炎，显著改善关节的疼痛和肿胀。甘草与祖师麻配伍后，可显著降低AA大鼠血清中TNF-α和IL-1β水平的异常升高，抑制滑膜组织中VEGF和MIF的表达，推测祖师麻、甘草配伍后，可调节VEGF，TNF-α，IL-1β，MIF等细胞因子的表达，从而减少炎性细胞浸润、血管翳和滑膜组织增生，缓解对软骨和骨的破坏，从而起到治疗作用，可见，祖师麻、甘草配伍可协同增效治疗RA，其中祖师麻和甘草的最佳配伍比例为3:2。

2.2高血脂症

高血脂症是脂肪代谢异常而使血浆中血脂浓度高于正常值，可诱发冠心病、糖尿病、脂肪肝、肥胖症等疾病，严重危害人们的健康。中药复方配伍可以有效治疗高血脂症。杨耀光等考察大黄乙醇、姜黄配伍使用对高脂血症小鼠血清中TG，TC，HDL-C，LDL-C的影响，结果显示大黄和姜黄单用、配伍使用均能有效降血脂(P<0.05)，当大黄和姜黄以1:1配伍使用时，其效果优于单一用药。王静等研究连萸配伍对降血脂的生物学效应的影响及作用机制，结果显示，BBR与Evo以31.1:7.1配伍后可降低大鼠血清TC，TG水平，提高HDL水平等，提高大鼠血清中Leptin的含量，增强肝p-OB-Rb，OB-Rb mRNA的表达，证明BBR与Evo配伍后，在抑制高脂血症模型大鼠血清TC和肝指数、改善肝纤维化方面具有协同增效的作用，在Leptin/JAK2/STAT3通路中多个靶点有协同增效的作用，由此可知连萸配伍调脂机制具有相反相成、协同增效的作用。朱黎霞等研究丹参总酚酸与山楂总黄酮的组分配伍对丙二醛(MDA)超氧化物歧化酶、高脂血症大鼠血脂、丙二醛、超氧化物歧化酶(SOD)的影响。结果显示，丹参酚酸、山楂黄酮配伍后可显著减弱TC，TG，LDL-C，TC/HDL-C，MDA水平，增强HDL-C，SOD水平，其中丹参酚酸和山楂黄酮以1:1和1:3配伍时，降脂、抗氧化活性显著优于其他组，说明丹参总酚酸和山楂总黄酮配伍后能够有效提高降脂和抗氧化作用，具有协同增效的作用。

2.3冠心病

冠心病是冠状动脉粥样硬化性心脏病的简称，具有死亡率高、发病率高等特点。目前，中药复方配伍在治疗冠心病方面表现出显著的优势。李哲研究黄芪、丹参及其配伍对MSCs细胞的表达、对连接通讯功能的调节及促进新生血管成熟的影响，结果显示，与单用组相比，黄芪甲苷和丹参酮IIA以2:1配伍可显著增加MSCs诱导分化后细胞Cx37，Cx40，Cx43蛋白表达和mRNA的表达，调节间隙连接通讯功能，促进内皮样细胞的增殖及管状结构的形成。谢庆成进行黄芪注射液与三七总皂苷配伍治疗冠心病不稳定性心绞痛的研究，结果显示，黄芪注射液和三七总皂苷以100:1配伍后可显著降低大鼠心肌损伤及其心电图异常，可明显抑制ET，CD62p，CD63，vWF，MDA，明显提高NO，SOD，Dl，显著改善左室收缩和舒张功能，显著提高CD4，CD4/CDS，因此黄芪注射液和三七总皂苷配伍可有效保护血管内皮功能、抑制血小板的活化、抗脂质过氧化等，进而达到治疗的目的，说明黄芪注射液和三七总皂苷配伍使用能够起到协同增效的作用。

2.4糖尿病

糖尿病是由多病因引起的以高血糖为特征的终身性代谢性疾病，易造成血管、心、脑、肾、足的损伤，其并发症有100多种，严重影响人们的生活质量。李晓等研究了桂枝汤桂芍配伍对糖尿病心脏自主神经病变的预防作用，结果显示，桂芍以2:1配伍可显著提高NGF和TH，桂芍以1:2配伍则可显著提高CNTF和CHAT，桂芍以1:1配伍既可以显著抑制NGF和TH，又可以显著增加CNTF和CHAT，有效恢复交感迷走平衡，说明桂芍以1:1配伍可有效调节心脏自主神经，证明桂芍1:1配伍的药效机制可能是通过调节自主神经平衡和心脏局部神经营养因子而发挥预防糖尿病的作用。陶怡等考察熟地黄及其药对配伍对糖尿病大鼠骨代谢的影响，结果显示熟地黄不同配伍药对能够有效调节糖尿病大鼠骨代谢，配伍不同，药对的疗效也不同，熟地黄、熟地黄和淫羊藿（1:2）药对配伍可提高血清胰岛素，熟地黄和黄芪（1:1）药对和熟地黄和淫羊藿（1:2）药对可提高血清C肽水平，其作用机制可能是通过提高血清C肽水平，改善胰岛素的分泌紊乱及代谢，改善胰岛β细胞的存储功能，从而使糖尿病患者阴虚燥热的病机得到改善，进而发挥治疗糖尿病的作用。此外，熟地黄、熟地黄和淫羊藿（1:2）药对配伍能明显提高糖尿病大鼠胫骨的骨密度，增加骨钙和磷的含量，证明淫羊藿能够有效促进骨髓细胞DNA的合成，可有效地防治骨质疏松。

2.5高血压

高血压是常见的慢性疾病，以体循环动脉血压增高为主要特征，可对心、脑、肾等脏器造成损害。马征等研究银杏叶与山楂配伍使用治疗SHR高血压的作用和机制，结果显示，山楂提取物、银杏叶与山楂（1:2，1:3）配伍均能显著降低SHR的收缩压(P<0.05或P<0.01)，银杏叶和山楂以1:3配伍可显著降低SHR的心室指数、血清中丙二醛的含量，显著提高NO水平，显著增强血清中总超氧化歧化酶的活性，说明银杏叶和山楂以1:3配伍时，可通过提高内皮依赖性舒血管物质NO的水平，降低外周血管的阻力，另外通过抗氧化作用保护由高血压诱导的组织器官损伤，进而治疗高血压，其中银杏叶和山楂对SHR血压的降低具有协同增效的作用。牡蛎和葛根以2:1配伍可显著抑制SHR的RAAS系统，明显减少血浆中Renin，AngⅡ，ALD，ET-1的含量，显著降低全血黏度和红细胞压积等血液流变学指标，显著降低左心室肥厚指数，显著减少SHR大鼠AVSMC胞内的Ca2+浓度，说明牡蛎与葛根配伍治疗高血压具有协同增效的作用，其作用机制可能通过抑制RAAS、改善血管内皮功能、降低AVSMC胞内Ca2+浓度等引发的多种信号转导途径，进而起到治疗高血压的作用。

2.6其他疾病

此外，中药复方配伍还对许多其他疾病有治疗作用。王艳等研究四逆汤组分配伍对甲减大鼠免疫系统的影响及其作用机制，结果显示，四逆汤（附子:甘草:干姜=12:15:52）的有效组分配伍可明显提高TPO，TPO-Ab，TAM-Ab，TGF-β1的水平，明显降低TG，TG-Ab，TR-Ab，IL-1的水平(P<0.05或P<0.01)，说明四逆汤组分配伍可有效治疗甲状腺功能减退症，其机制是通过调节甲减状态的免疫系统紊乱而发挥对甲状腺功能减退症的治疗作用。张占军等对清开灵有效组分黄芩苷、栀子苷及其配伍治疗脑缺血大鼠的药效及药理作用进行研究，结果显示与单一组分治疗相比，黄芩苷和栀子苷（1:1）配伍可有效增加脑海马细胞存活信号通路中KT/PKB和PCREB的表达，AKT/PKB和PCREB是PI3K通路中的重要成分，Akt-PKB表达的增加既可促进BAD的磷酸化，又可增加CREB的磷酸化，增加P-CREB的表达可促进细胞的存活，其作用机制可能是通过激活PI3K-Akt-PKB-BAD-CREB-PCREB途径而发挥治疗脑缺血的作用。

总结和展望

中药配伍传统意义上，是按照君臣佐使的法度进行的组合，在中医临床上，基于病情更是需要根据药性的特点配伍使用，因此中药药性理论是指导中医临床用药的关键。现代研究表明中药配伍能够将特定组分进行整合，达到多靶点、多途径发挥药效的作用。而如何结合中药药性理论将特定组分进行配伍，指导中医临床用药成为现代中药研究的重中之重。因此中药性味理论的研究必将成为中医临床与中药研究的纽带，对组方配伍影响深远。目前，对中药性味配伍的研究还局限在理论研究阶段，实验研究报道较少。实验研究能够有效揭示性味配伍的规律，阐明性味在中药复方中的作用。随着近年来化学成分分离与鉴定的长足发展，为复方配伍与药效相关性的研究提供了发展契机。着眼于有效发挥中药组分的多靶点和多途径的整体协同作用，在中医理论指导下对性味组分的配伍效应与机制进行研究，能更好地解析中医药配伍机制，用现代信息学方法诠释中医理论，降低用药的随机性、盲目性。对于全面解析中药复方配伍的内涵，各种组学、网络药理学、生物信息学等新技术、新方法应该被引入中药性味组分配伍的研究中去，关注性味配伍后对组分配伍药理效应的影响。总之，中药性味与组分配伍研究应该注重性味配伍后对组分配伍药理效应的结合，明确中药配伍的科学内涵，更好的发扬中药的特色和优势，将中医药在世界范围内推广，让全世界人们都认识和理解中医药。