「免疫相关不良妊娠答疑解惑38」—西地那非、他达拉非和伐地那非

作者：

邓晓风、万莉、代青（贵阳市第二人民医院）

刘湘源（北京大学第三医院）

张慧君（河北省燕郊京东誉美肾病医院）

唐 莉（昆明医科大学第一附属医院）

熊丽桂（湖北省中医院）

1. 西地那非、他达拉非和伐地那非是属于哪一类药？作用机制是什么？

答：属于磷酸二酯酶选择性抑制剂。通过抑制磷酸二酯酶的水解活性来提高环磷酸鸟苷水平，舒张血管平滑肌，促进血管扩张，进而增加组织血流量。可能还可抗血小板聚集，预防血栓形成的作用。

2.西地那非、他达拉非和伐地那非如何保存？ 有效期是多少？

答：需要密封好，30℃以下保存，防潮防晒，有效期一般在3~5年。

3.西地那非、他达拉非和伐地那非可治疗哪些疾病？

答：1）阴茎勃起功能障碍（阳痿）（西地那非俗称伟哥）；

2）肺动脉高压；

3）试管婴儿反复着床失败；

4）胎儿宫内发育迟缓（有争论）；

5）长期不孕；

6）其他：因子宫动脉、脐动脉或子宫内膜血循环较差引起的复发性不良妊娠如子痫前期等。文献报道，它们还可治疗噪音性耳聋、早泄、多发性硬化、神经性疼痛、口和面部血管瘤、结直肠癌、雷诺现象、高山病、喷门失驰缓症/食管动力障碍、心衰、阿尔茨海默病和预防激素性股骨头坏死等。

4.2018年Andrew S在《Lancet Child Adolesc Health》上发表一篇多中心随机安慰剂对照试验论文，提到西地那非治疗胎儿生长受限无效，且发现不良反应，那么，以后是否能继续使用？

答：该研究旨在研究孕妇应用西地那非是否可治疗胎儿重度生长受限，结论是，与安慰剂对照组相比，西地那非治疗组的疗效无显著差异，在报道的8起不良反应事件（包括胎儿死亡）中，6例发生在安慰剂对照组，2例发生在西地那非治疗组，但这2例不良反应并非因西地那非导致的。因此，西地那非仍可用于孕前和孕早期改善子宫动脉血流，降低试管婴儿反复种植失败的发生等。

5.国内外关于使用西地那非、他达拉非和伐地那非治疗不良妊娠的文献报道结果如何？

答：国内外对于西地那非、他达拉非、伐地那非的文献多涉及治疗男性勃起功能障碍和肺动脉高压等方面，而用于女性不良妊娠的文献较少。

1）女性不孕患者：与对照组相比，使用药物的女性，子宫内膜厚度和血流阻力均明显改善，且临床妊娠成功率明显高于对照组。尤其在薄型子宫内膜引起的不孕症中的应用，对薄型子宫内膜患者阴道给药西地那非100mg/d，子宫内膜增厚( 11/12，92% ) 、血流阻力指数(ＲI) 降低( 11 /12，92 % ) ，另国外多个报道使用西地那非可改善子宫内膜及内膜下的血液循环，提高妊娠率。国内学者亦就西地那非在薄型子宫内膜引起的不孕症患者中做了大量研究，结果提示，口服补佳乐联合阴道用西地那非治疗子宫内膜过薄导致的不孕症效果明显，增加局部血液循环，妊娠率更高，患者满意度较高。

2）可提高宫腔粘连术后患者的子宫内膜容受性，尤其对中重宫腔粘连术后患者可显著提高冻融胚胎移植妊娠率；

3）改善反复移植失败患者的子宫内膜血流，提高临床妊娠率。

4）防治子痫前期：可松弛血管平滑肌，增加血流量，改善子宫—胎盘血流灌注情况。

5）降低自然杀伤细胞的杀伤性，可能有助于复发性流产患者的治疗。

6.药品说明书上写着孕妇禁用或慎用西地那非、他达拉非和伐地那非，那临床上为何还使用？

答：药品说明书上的内容总是落后于临床实践，尤其是在适应证的补充。药品说明书上的内容均出自前期的药物临床试验资料，前期的研究不可能把孕妇纳入试验组（违反伦理），所以几乎所有的药品说明书上均写上孕妇、哺乳妇女慎用或禁用。只有上市后，某些患病的女性在孕期不得不使用，使用后没有发现问题，最终确定在孕期可使用，形成国际或国内专家共识和指南，而药品说明书是不会修改的，药厂也不可能花大量的经费为这样一个小小适应症而修改。

7.西地那非、他达拉非和伐地那非有什么区别吗？

答：1）它们均是环磷酸鸟苷（cGMP）特异性5型磷酸二酯酶（PDE5）的选择性抑制药，均为口服药或阴道塞用药。

2）伐地那非和他达拉非对5-磷酸二酯酶选择性更高，心血管及视觉方面等不良反应可能较西地那非少。

3）伐地那非和他达拉非药效稳定性和持续时间较长，每日一次即可，西地那非的药效较短，每日一般用2次；

4）他达拉非和伐地那非起效较快，而西地那非起效较慢；

5）他达拉非和伐地那非疗效不受高脂饮食及适度酒精的影响，而服用西地那非者如同时饮酒，会加速血管扩张，导致心率过快，血压降低，心率上升，另外，吃完高脂肪食物后服用西地那非，则需要较长时间才能发挥疗效，故西地那非最好在空腹或饭后2小时后服。

6）他达拉非和伐地那非适应人群较广泛，而西地那非不能用于糖尿病患者。

8. 西地那非、他达拉非和伐地那非的FDA妊娠用药分级如何？

答：以上三种药物为B级。在动物繁殖研究中（并未进行孕妇的对照研究），未见到药物对胎儿的不良影响。或在动物繁殖性研究中发现药物有副作用，但这些副作用并未在设对照的、妊娠首3个月的妇女中得到证实（也没有在其后6个月具有危害性的证据）。

9.西地那非、他达拉非和伐地那非是治疗男性阳痿的药，为啥能用于治疗复发性不良妊娠呢？

答：1）西地那非最早是作为一个用于治疗心血管病而进入临床研究。研究者希望能通过释放生物活性物质——一氧化氮舒张心血管平滑肌，达到扩张血管缓解心血管病的目的。但研究并没有达到预期目的，而受试者的一项副作用——阳痿得到改善，1998年3月27日西地那非获得美国联邦食品和药品管理局的上市许可，之后，进一步开发第二代产品——他达拉非和伐地那非。

2）一部分的复发性不良妊娠与子宫动脉和宫腔内膜下血管的血液循环较差有关，而这三种药物可增加血管内一氧化氮浓度，通过扩张血管，维持血管张力，调节血压稳定，改善子宫和胎儿血液供应，轻度促进子宫内膜上皮细胞增生，改善子宫内膜容受性，有助于胚胎着床及改善胎儿宫内发育迟缓等。

10.为何西地那非、他达拉非或伐地那非可治疗肺动脉高压?

答：1）肺血管平滑肌中高表达5型磷酸二酯酶，而这类药正好抑制该酶，增强一氧化氮/环磷酸鸟苷信号通路，松弛肺动脉平滑肌，舒张肺动脉血管，降低肺动脉压力，增强右心室心肌收缩力，改善肺血管重构并抑制肺血管平滑肌细胞增生，进而改善肺循环，可单一应用，也可与钙通道拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、前列环素类药物联合应用。

2）可治疗 WHO 功能分级为Ⅱ级和Ⅲ级的肺动脉高压，改善运动耐力，建议服用这类药时，均从小剂量逐步增加剂量，达到最低有效剂量长期维持。

11.复发性免疫相关不良妊娠患者如何使用西地那非、他达拉非或伐地那非？

答：一般为阴道给药，西地那非一般是50~100mg每天，一天一次，联用7天，他达拉非和伐地那非都是5~20mg每天，一天一次，联用7天，这三种药不能同时使用，只能选择其中一种使用，7天为一个治疗周期，治疗后复查阴道B超，监测子宫内膜厚度、子宫动脉血流搏动指数和血流阻力指数的改变情况。建议移植前一周或同房后第二天开始使用，使用1~3周复查B超，监测子宫动脉血流。若子宫动脉血流阻力指数有明显下降，可以减量，一周后复查依然正常后可停用

12.复发性不良妊娠患者用西地那非、他达拉非或伐地那非，是否可口服？

答：不建议口服，建议选择阴道或肛门给药，可避开肝脏的首过效应，减少不良反应的发生率，减轻肠胃负担，同时局部药物浓度更高，有利于药物直接作用于子宫，更加充分地发挥药效。

13.如果出现阴道出血，西地那非、他达拉非或伐地那非还能塞吗？

答：如果出现阴道出血，为褐色分泌物或少于月经量的轻微出血，可改为肛门给药。如果出现等同于甚至大于月经量的出血，建议停药，等出血状况得到缓解或消失后再继续给药用。

14. 使用西地那非、他达拉非或伐地那非有何禁忌证？

答：禁忌证包括：

1）对此类药物及相关成分过敏者；

2）服用有机硝酸盐类、HIV蛋白酶抑制剂、利奥西呱或其他鸟苷酸环化酶刺激剂的患者。

3）自然状态的低血压患者。

15. 使用西地那非、他达拉非或伐地那非，如何监测药物副作用？

答：1）观察有无瘙痒和皮疹；

2）是否有头痛失眠，并监测血压；

3）长期使用者应定期查血尿常规和肝肾功能。

16.如果使用西地那非、他达拉非或伐地那非出现过敏，如何处理？

答：轻微过敏者，可减少剂量，严重过敏者，需立刻停药，及时就医，使用抗过敏药如西替利嗪等。一般8小时后药物将完成体内代谢。

17.如果西地那非、他达拉非或伐地那非无效，怎么办？

答：如西地那非、他达拉非、伐地那非无效，可改为硝苯地平控释片，对降低子宫动脉血流阻力有效，但不会促进子宫内膜增长，效果类似的药还有贝前列腺素钠和复方阿胶浆等。

18.西地那非、他达拉非或伐地那非是否可与其他改善子宫动脉血流阻力的药联合使用？

答：1）西地那非、他达拉非和伐地那三种药物之间不能联合使用，但可互相换用；

2）可联合较为温和的复方阿胶浆或复方丹参川穹颗粒等，必要时，可联合硝苯地平控释片等，但不建议联合硝酸酯类药。

19. 西地那非、他达拉非或伐地那非肛门塞和阴道塞的疗效和副作用一样吗？

答：1）虽然没有相关的研究，但理论上来说，两种给药途径的疗效和副作用应相差不大；

2）肛门给药是经肠道粘膜吸收，阴道给药是经阴道粘膜吸收，也许针对子宫及附近的疾病，阴道给药可能起效快一些，副作用小一些，但如果同期使用其他阴道给药的药物较多，药物残渣较多，或有阴道出血，则可改为肛门给药。

20. 西地那非、他达拉非或伐地那非可以与其他阴道给药一起用吗？

答：最好分开使用，时间间隔半小时以上。

21.西地那非、他达拉非或伐地那非与其他药有相互作用吗？

答：1）与利托那韦（治疗艾滋病）相互作用：剂量需降低，因利托那韦可能抑制他达拉非等经CYP3A的代谢，

2）与西咪替丁相互作用，可能会导致西地那非等血浆水平升高。

3）与α受体阻滞剂和其他抗高血压药相互作用：可能增强降压，应从最低剂量开始服用。

4）西地那非、他达拉非和伐地那非彼此间不能合用；

5）与葡萄柚汁相互作用：葡萄柚汁可能抑制西地那非的首过效应而提高其生物利用度。

6）与硝酸酯类药相互作用：可引起血压降低。

22．西地那非、他达拉非或伐地那非常见不良反应有哪些？

答：最常见的不良反应为头痛、面部潮红、消化不良和肌肉疼痛，其次为鼻塞、腹泻、头晕和皮疹，绝大部分不影响正常工作生活，所有不良反应在停药后消失。

概括如下：

1）心血管系统；可导致心肌梗死、心源性猝死、心力衰竭等疾病；

2）消化系统：可出现消化不良、腹泻、口干、呕吐等症状；

3）血液系统：会出现贫血、白细胞减少的症状；

4）内分泌系统：会引起糖尿病、高尿酸血症、低血糖反应、高钠血症。

5）呼吸系统：可出现鼻塞、哮喘、、多痰、咳嗽、呼吸困难等症状。

6）泌尿生殖系统：可出现尿道感染、膀胱炎、夜尿增多、尿频等症状；

7）中枢神经系统：可出现头痛肌张力过高、震颤等症状；

8）肌肉骨骼系统：出现关节疾病、肌肉痛、肌腱断裂、腱鞘炎、骨痛、肌无力、滑膜炎等症状。

9）皮肤：可出现面部潮红、皮疹、瘙痒、皮肤溃疡、接触性皮炎等症状。

10）眼：可出现瞳孔扩大、结膜炎、眼出血、白内障等症状；

11）耳：有耳鸣、耳聋症状；

12）其他：还可出现全身反应，如休克、乏力、疼痛（如胸痛）、寒战、过敏反应等。

23. 西地那非、他达拉非或伐地那非会不会引起做春梦?

答：春梦是否会做是根据个人的情况而定的。

24. 对于复发性不良妊娠患者，使用西地那非、他达拉非或伐地那非会引起自然流产吗？

答：西地那非、他达拉非或伐地那非不会诱发自然流产，相反，联合低分子肝素对某些反复性流产有预防价值。很多国内外研究发现，它们可降低复发性流产率，改善子痫前期，提高试管移植成功率。所以，它们不仅不会引起自然流产，还对成功妊娠有帮助。

25.长期使用西地那非、他达拉非或伐地那非对身体有影响吗？

答：低剂量长期使用以上药物，在不同的医学意义上产生了有益的影响，对身体的影响小，其应用潜力可扩展到不同方面，包括泌尿生殖系统、心血管、肺、皮肤、胃肠道和生殖系统及神经系统疾病。但有研究发现，4.0 mg/mL 的西地那非可明显降低精子活力；体外实验发现，暴露于西地那非3小时的精子可过早发生顶体反应，影响受孕；根据陈亮对 WHO 数据库中11962份西地那非不良反应报告的分析结果，与男性生殖系统相关的不良反应共有 442 例，比率为 3.7% ，具体不良反应表现为异常勃起 159 例、快感缺失 82 例、性功能低下64 例、射精异常 51 例、前列腺病变 30 例、不射精 12 例、睾丸疼痛 13 例、阴茎纤维化12例。其中，西地那非使用后导致阴茎勃起异常最为多见，该异常处理不当可能造成永久的勃起功能丧失。老年男性长期服用西地那非会有较高的前列腺增生发病率。

26.孕妇使用西地那非、他达拉非或伐地那非，对胎儿有无不良影响？

答：这类药属于处方外用药，尚无临床证据证明其对胎儿有不利影响，也无造成胎儿畸形等不良影响的报道，动物实验中未观察到它们导致畸形的证据。原因如下：

1）因为多在移植前及着床前后用药，胚胎与母体尚未建立血液循环，所以理论上讲对子代无影响。

2）不影响患者体内原有黄体生成素、卵泡刺激素等水平，不改变患者黄体生成素和卵泡刺激素的周期性变化，因而对卵泡个数、成熟卵泡数、卵泡大小及生长速度等都无显著影响，因此不会对卵子的质量造成影响。

27.老公因阳痿用了西地那非，同房后怀孕了，孩子可以要吗？影响精子质量和数量吗？

答：西地那非、他达拉非或伐地那非应用于男性较多，目前研究尚未发现使用后对精子质量及数量有不良影响，也无生殖毒性，所以男性使用后受孕是安全的。

致 谢

2020年春节后，我们陆续推出了《免疫性不良妊娠答疑解惑》系列专题，受到了广大患者和同行的好评，在此，对已参与该专题撰写、编辑、修改和补充的医生、专家和教授（见如下名单）表示深深的感谢！

众所周知，复发性不良妊娠的诊疗涉及面很广，不是哪一个医学专业所能完全覆盖的，每个医学专业的大夫观点和意见不尽相同，甚至完全相反，而广大的患友们更是非常迷惑、焦虑、痛苦甚至绝望，无所适从。为此，我们收集了数十场患者教育会过程中，患友们常提到或较关注的问题，组织全国相应专业的博士、高年资医生、专家和教授，以提问关键词相关内容的方式，进行了详细客观的回答，希望能对每一位有不良妊娠史孕妈妈的顺利怀孕和分娩有所帮助！

值得注意的是，《免疫性不良妊娠答疑解惑》系列专题内容是每一位医学工作者通过查阅国内外的文献资料，并结合自己的临床实践总结出来的，不一定适合于所有的患者，每一位患者应根据自身情况来综合分析和判断，这些资料仅供参考！

当然，在撰写、编辑、修改和补充过程中，肯定仍有不少的遗漏和错误，希望广大的读者们批评指正，我们将在出版书籍时予以纠正，谢谢！

刘湘源及其团队 2020-4-29

医学博士、医生、专家和教授名单

（已网络发布，按姓氏拼音排序）