【标准与讨论】非甾体消炎药相关消化道溃疡与溃疡并发症的预防与治疗规范建议（下）

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作者：国家风湿病数据中心 中国系统性红斑狼疮研究协作组

本文刊于：中华内科杂志, 2017,56(01): 81-85

五、NSAIDs相关消化道损伤的危险因素

在使用NSAIDs前，需积极评估使用者消化道风险。NSAIDs相关消化道损伤的危险因素主要有以下几方面：高龄(年龄>65岁)、大剂量NSAIDs治疗(一般定义为处方推荐的最大剂量)、联合用药(同时使用低剂量阿司匹林、糖皮质激素或抗凝剂)、既往病史(主要指消化性溃疡或上消化道出血)、合并疾病(主要是心血管疾病、肾病等)、Hp感染及吸烟等[4,6,7,8]。NSAIDs引起的胃肠道损伤随服药时间延长而增加，且在一定范围内呈剂量依赖性。服药后12个月内为消化道损伤的多发阶段，3个月时达高峰[9]。NSAIDs引起消化道危险因素包括：(1)高危：既往复合型溃疡史，尤其近期有溃疡史；多个(≥2个)危险因素。(2)中危(1~2个危险因素) ：年龄>65岁；高剂量NSAIDs治疗；既往非复合型溃疡史；同时服用阿司匹林(包含低剂量)和/或糖皮质激素，或抗凝剂。(3)低危：无危险因素。

1．Hp感染是NSAIDs相关消化道溃疡的独立风险因素。

Meta分析显示，发生消化性溃疡出血的风险系数Hp感染患者为1.79，服用NSAIDs患者为4.85，而服用NSAIDs又合并Hp感染患者为6.13，提示Hp感染会增加服用NSAIDs患者发生消化道并发症的风险[10]。另有研究显示，对高风险患者在使用NSAIDs前进行Hp根除治疗可显著减少消化性溃疡的发生[11]。

2．老年患者(年龄>65岁)是NSAIDs相关溃疡的高危人群。

服用NSAIDs的患者出现胃肠并发症的危险性随年龄的增加而增加，并呈线性关系。研究表明，与年龄25~49岁患者对比，60~69岁、70~80岁和>80岁患者NSAIDs相关并发症风险系数分别为2.4、4.5和9.2[12]。年龄≤65岁使用小剂量阿司匹林(75 mg/d)患者的消化性溃疡穿孔发生率为0.1%，年龄>65岁者则升至1.07%。

3．大剂量NSAIDs治疗显著增加NSAIDs相关溃疡风险。

NSAIDs治疗剂量增加与消化道风险增加相关。大剂量NSAIDs治疗(一般定义为处方推荐的最大剂量)增加上消化道事件风险达7倍[7]。即使在可接受范围内增加治疗剂量，溃疡并发症风险可升至3倍。

4．联合用药(同时使用低剂量阿司匹林、糖皮质激素或抗凝剂)显著增加NSAIDs相关消化道损伤风险。

服用NSAIDs同时如合并使用低剂量阿司匹林、抗凝药、糖皮质激素等，可增加NSAIDs相关消化道损伤风险，是上消化道出血不可忽视的原因之一。NSAIDs与小剂量阿司匹林同时使用增加消化道事件风险达13倍；NSAIDs与糖皮质激素合用引起消化道事件的危险性增加2倍，与抗凝药合用增加消化道事件风险为6.4~19.3[13]。

5．既往病史(主要指消化性溃疡或上消化道出血)显著增加NSAIDs相关消化道损伤风险。

美国胃肠协会关于NSAIDs相关溃疡并发症防治指南中提出，既往有消化道溃疡或出血史的患者，尤其是近期出现的，为NSAIDs相关消化道损伤的危险因素。既往溃疡病史与既往有溃疡并发症病史的患者，其NSAIDs相关消化道损伤风险分别为无溃疡病史患者的5.9倍和15.4倍[12]。

6．其他危险因素，如合并疾病(心血管疾病或肾病)、吸烟等也可增加NSAIDs相关溃疡风险。

六、使用NSAIDs临床注意事项

使用NSAIDs前或治疗期间应注意以下事项：(1)应告知患者药物的潜在毒性，并进行相关监测(全血细胞计数、肾功能、肝功能和血压等)；(2)剂量个体化：老年人选用半衰期短的药物；(3)有胃肠道出血风险的患者，建议使用选择性COX－2抑制剂，或加用米索前列醇或PPI治疗，以降低消化道出血的风险；(4)选用一种NSAIDs药，逐渐加量，足量治疗2~3周后无效可更改另一种，有效后逐渐减量。不推荐两种NSAIDs同时使用，因疗效不增加，而副作用增加；(5)存在2~3个胃肠道危险因素时，建议加用预防溃疡病的药物，首选抑酸作用强的PPI；(6)如患者有中高度发生心血管事件的风险而正在服用小剂量阿司匹林，在缓解关节疼痛的治疗方面，建议给予对乙酰氨基酚或萘普生，因为选择性NSAIDs和其他非选择性NSAIDs可能增加心血管风险。(7)对存在肾功能不全的患者，建议避免应用选择性与非选择性NSAIDs；(8)肝功能异常的患者，使用NSAIDs要慎重，使用过程中应进行肝功能监测；(9)如果患者应用华法林、肝素等抗凝剂，或者患者存在血小板减少，应避免使用非选择性NSAIDs，因为可能增加出血的危险；(10)注意与其他药物的相互作用。

七、NSAIDs相关消化道溃疡的预防和治疗

预防NSAIDs服用者发生消化性溃疡和黏膜损伤的方法：(1)去除相关危险因素，如根除Hp等。(2)使用PPI、高剂量(2倍)的H2RA ,或前列腺素类似物；标准剂量H2RA协同治疗可预防十二指肠溃疡发生，但不预防胃溃疡发生[3]。(3)用COX－2抑制剂替换非选择性NSAIDs。NSAIDs肠溶片、缓释片及协同硫糖铝治疗对预防NSAIDs相关溃疡无效。

1．合并Hp的NSAIDs相关溃疡，根除Hp感染是溃疡愈合及预防复发的有效防治措施。

NSAIDs溃疡患者合并Hp感染时应予三联或四联疗法根治Hp感染，必要时应行Hp培养和药敏试验以提高根除率，从而减少溃疡并发症及溃疡复发的危险性。高危患者使用NSAIDs药物前根除Hp显著降低溃疡风险。2008年美国心血管和胃肠协会提出，在开始长期抗血小板治疗前，建议既往溃疡病史的患者检测并根除Hp。国内有共识提出，长期使用NSAIDs前根除Hp。然而，仅根除Hp不能降低已接受长期NSAIDs治疗患者胃十二指肠溃疡的发生率，此类患者除根除Hp外，还可应用胃肠保护的治疗[14]。

2．PPI是防治NSAIDs相关溃疡的首选药物。

对NSAIDs溃疡治疗效果最好的药物是PPI，其能高效抑制胃酸分泌，改善患者胃肠道症状，提高长期治疗依从性，有效预防NSAIDs治疗患者胃和十二指肠溃疡及其并发症风险，并能促进溃疡愈合[4]。有研究证明，PPI预防NSAIDs相关溃疡复发及控制整体症状优于米索前列醇制剂和H2RA[15]。

一旦确诊为NSAIDs相关溃疡，首先应尽可能停用NSAIDs，并停用其他胃肠副作用药物，积极给予抑酸治疗，尤其是抑酸效果强、作用持久的抑酸制剂。当病情需要不能停用NSAIDs时，应改用其他胃肠不良反应小的NSAIDs，如选择性COX－2抑制剂，同时给予抑酸治疗，促进溃疡愈合。采用抑酸药物治疗NSAIDs相关胃溃疡推荐疗程为4~8周，8周愈合率达88.4%，与治疗4周比愈合率呈增加趋势[16]。

3．H2RA可降低NSAIDs相关十二指肠溃疡的风险，但对NSAIDs相关胃溃疡的疗效有待进一步明确。

H2RA有助于缓解消化性溃疡病腹痛、反酸等症状，促进溃疡愈合。但H2RA在预防NSAIDs相关胃肠道损伤方面较PPI弱，但溃疡愈合率低于PPI，且对NSAIDs胃溃疡的疗效不确定。有研究认为，双倍剂量的H2RA能有效降低NSAIDs诱导的内镜下胃溃疡发生的风险，但循证医学证据尚不充分。

关于PPI、米索前列醇和H2RA在NSAIDs相关胃肠道事件方面的胃肠保护作用，已进行了有益的探索。Meta分析和米索前列醇治疗溃疡并发症安全性评估研究显示，服用非选择性NSAIDs患者联合米索前列醇治疗对内镜下胃和十二指肠溃疡的发生有显著的保护作用[17]；H2RA对预防十二指肠溃疡有保护作用。标准剂量的H2RA不能减少胃溃疡的危险，但双倍剂量H2RA与安慰剂比，可减少内镜下胃和十二指肠溃疡[3]。在NSAIDs不能停用的情况下，H2RA治疗NSAIDs相关溃疡的愈合率显著下降[18]。

4．胃黏膜保护剂可增加前列腺素合成、清除并抑制自由基、增加胃黏膜血流等作用，对NSAIDs相关溃疡有一定的治疗作用。

5．长期服用NSAIDs和阿司匹林是导致消化性溃疡复发的重要因素，如因原发病需要不能停用者可更换为选择性COX－2抑制剂，或给予胃肠保护治疗。

对不能停用NSAIDs和阿司匹林者，选择性COX－2抑制剂可减少消化道黏膜损伤的发生。对有胃肠道溃疡风险的患者可持续给予胃肠黏膜保护剂或抑酸治疗，如PPI或H2RA[4]。

八、NSAIDs相关溃疡并发出血的治疗

NSAIDs相关消化性溃疡合并上消化道出血的首选治疗方法是胃镜下治疗，同时使用大剂量PPI可有效预防再出血，降低外科手术率与病死率。无条件行胃镜治疗或胃镜治疗失败时，也可以考虑放射介入治疗或外科手术治疗。

消化性溃疡并发急性出血时，应尽可能做急诊胃镜检查，24 h内的胃镜干预能改善高危患者的预后。Forrest分级Ⅰa级~Ⅱb级患者，应在胃镜下进行适当的止血治疗。胃镜治疗联合大剂量静脉使用PPI，可显著降低再出血率与外科手术率[19]。PPI通过抑制胃酸分泌，提高胃内pH值，降低胃蛋白酶活性，减少对血凝块的消化作用，提高血小板的凝集率，从而有助于巩固胃镜治疗的止血效果。对胃镜治疗失败、无条件行胃镜治疗或不能耐受手术治疗的消化性溃疡出血患者，放射介入治疗是一种较好的选择[4]。

九、解决NSAIDs相关胃肠和心血管风险之间矛盾的防治措施

NSAIDs使用者预防用药除需进行胃肠道损伤危险评估外，还必须进行细致的心血管危险评估，之后再决定选择何种药物以及是否需要胃黏膜保护策略，即根据不同风险程度采取不同方案。

对接受NSAIDs或阿司匹林治疗的患者，或加用抑酸药可减少胃肠道事件的风险。不同的NSAIDs其心血管危险性存在较大差异。由于患者个体情况和总体风险可能存在差异，应根据具体情况个体化用药。

根据2009年美国胃肠病学院(ACG)溃疡并发症预防指南[6]，对具有胃肠道和心血管风险的NSAIDs使用者，推荐预防方案，见表1。

综上，NSAIDs分为非选择性COX抑制剂和选择性COX－2抑制剂，该类药物的主要不良反应是胃炎、胃肠道溃疡和出血。在使用NSAIDs药物前，需积极评估使用者的消化道风险，对高危人群给予消化道保护措施。COX－2抑制剂较非选择性COX抑制剂能显著降低胃十二指肠溃疡发生率；H2RA、PPI能降低NSAIDs服用者胃十二指肠溃疡及其并发症的发生率。选择NSAIDs时应结合患者全身情况，特别是胃肠道和心血管等情况而定。

非甾体消炎药相关消化道溃疡与溃疡并发症的预防与治疗规范建议专家组成员名单(按姓氏汉语拼音排序)：毕黎琦(吉林大学中日联谊医院风湿科);陈进伟(中南大学湘雅二医院风湿科);丁峰(山东大学齐鲁医院风湿科);巩路(天津医科大学总医院风湿科);古洁若(中山大学附属第三医院风湿科);黄慈波(北京医院风湿科);胡绍先(华中科技大学附属同济医院风湿科);靳洪涛(河北医科大学第二医院风湿科);姜林娣(复旦大学附属中山医院风湿科);李彩凤(首都医科大学附属北京儿童医院风湿科);李娟(南方医科大学南方医院风湿科);李梦涛(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科);李小峰(山西医科大学第二医院风湿科);李小霞(首都医科大学宣武医院风湿科);李志军(蚌埠医学院附属医院风湿科);刘升云(郑州大学第一附属医院风湿科);刘毅(四川大学华西医院风湿科);冷晓梅(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科);齐文成(天津市第一中心医院风湿科);孙凌云(南京大学医学院附属鼓楼医院风湿科);苏茵(北京大学人民医院风湿科);田新平(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科);陶怡(广州医学院第二附属医院风湿科);王国春(中日友好医院风湿科);王吉波(青岛大学医学院附属医院风湿科);王晓非(中国医科大学附属盛京医院风湿科) ；武丽君(新疆维吾尔自治区人民医院风湿科);徐沪济(第二军医大学长征医院风湿科);徐健(昆明医科大学第一附属医院风湿科);肖卫国(中国医科大学附属第一医院风湿科);杨程德(上海交通大学医学院附属瑞金医院风湿科);张缪佳(江苏省人民医院风湿科)；张文(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科);张晓(广东省人民医院风湿科);张卓莉(北京大学第一医院风湿科);张志毅(哈尔滨医科大学附属第一医院风湿科);赵东宝(第二军医大学长海医院风湿科);郑毅(首都医科大学附属北京朝阳医院风湿科);周彬(四川省人民医院风湿科);曾小峰(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科);朱平(第四军医大学西京医院风湿科);左晓霞(中南大学湘雅医院风湿科)

执笔：张文　曾小峰

参考文献（略）