天然伟哥的研制暨壮阳露酒的开发

中国壮阳中药已有上千年历史，目前，尚未发现能够经得起双盲性试验及临床确认的中药组方。一些壮阳组方更多是心理暗示或安慰剂效应，疗效不确定，剂量还大得惊人（因为组方问题或活性成分确认及提炼问题，动不动提一大包上百克中药回家熬汤），对患者也是种折磨。

以伟哥为代表的壮阳西药，价格昂贵（近百元/粒），副作用明显（如头痛、潮红、消化不良、鼻炎、视力障碍、背痛等）和可能限制或阻碍其使用的不良相互作用（例如，服用PDE5i硝酸盐的患者可能会出现低血压和晕厥），而且随着服用时间的延长，身体会产生耐药性治标不治本，无异于飞蛾扑火。

数十年来，人们一直在寻找一种天然、安全无毒副作用、低剂量、服用简便、效果确凿、价格低廉的草本伟哥。一旦解决上述问题，将给壮阳膳食补剂、壮阳酒的开发奠定技术基础。

阳痿或勃起功能障碍(ED)是大多数男性在其生命中的某个时候会面临的问题。事实上，当一个男人到了50岁时，有大约二分之一的机会出现勃起问题。问题可能是达到和/或维持勃起足够长的时间以完成性行为。随着男性年龄的增长，患ED的机率会增加，因此60岁的男性患 ED的机率约为60%，70岁的男性患ED的机率约为70%，以此类推。即使是40多岁的男性也有40%的机会患有某种形式的 ED，而据推测，30多岁和20多岁的男性分别有30%和20%的机会注意到他们的勃起功能发生了变化。从人类学或进化的角度来看，在男性超过其生育高峰年龄（从青少年晚期到20多岁）后，对生殖器官（包括勃起功能）的需求减少。个体ED的实际发病年龄取决于许多因素，如遗传、健康、生活方式等。无论发病年龄如何，ED表现出来的主要原因是位于阴茎海绵体或阴茎体内的海绵体平滑肌（CSM）的改变。

CSM在勃起过程中的功能是接收和捕获进入身体的血液。这在CSM经历松弛时完成，允许它展开并产生进入血液汇集的间隙或血窦。这种血液在血窦中的汇集增加了身体内的压力，当达到一定的体内压力时，压力会关闭将血液排出身体的静脉，基本上将其困在身体内。在临床上，这就是CSM组织能够（通过为血液汇集空间创造空间）和维持（通过关闭静脉）勃起的方式。就是当这种CSM开始以某种方式降解并且变得无法充分放松以产生这些血液通常被困住的空间时，或者它不能保持足够长的松弛以致无法压缩提供出口的静脉对于 ED 开始表现出来的身体血液。虽然有些男性可能直到晚年才注意到ED的迹象，但如果一个人的寿命足够长，则不可避免地会发生ED。

阴茎勃起和功能障碍涉及多种生化途径。在没有刺激的情况下，松弛可以被认为是基准状态。松弛是由于海绵体平滑肌细胞（CSM）收缩和螺旋动脉充分收缩以限制流向海绵体血窦的血流；交感神经系统和强直性肾上腺素能放电维持平滑肌细胞和小动脉血液供应的基线收缩（例如，肾上腺素能、胆碱能和非肾上腺素能-非胆碱能通路）。因此，代谢途径的组合参与诱导涉及平滑肌松弛、动脉扩张和静脉闭塞的勃起过程。

如上所述，到50岁时，大约一半的男性会出现明显的ED。某些疾病（例如糖尿病）或某些生活方式（例如吸烟）的存在可能会加速CSM退化（遗传预定），使得与非糖尿病患者相比，患有糖尿病的男性患上ED更倾向于年轻化。认为CSM的降解最终是氧化应激的结果；某些疾病（例如糖尿病）和生活方式（例如吸烟）等会加速CSM内的这种氧化过程。这种组织的氧化最终会导致CSM细胞的逐渐丧失和胶原纤维或纤维组织的相应增加。在身体组织内CSM损失一定程度时，有人估计CSM细胞的损失在10%到20% 之间，对勃起功能的影响变得明显。一个人的勃起机制正在恶化的第一个标志是一个人实现后续勃起所需的时间增加。在随后的勃起之间的这段时间称为不应期，这是CSM组织正在劣化的第一个迹象。

当CSM细胞由于老化或其他原因而开始发生氧化和退化时，CSM开始诱导一种称为诱导型一氧化氮合酶 (iNOS)的酶，该酶在细胞内产生大量一氧化氮，从而开始对抗氧化应激。iNOS对一氧化氮(NO)的诱导不同于在身体神经（包括支配CSM细胞的神经）中发现的NO。神经中的这种 NO 是由相关酶、神经元一氧化氮合酶(nNOS)产生的，并且在阴茎中它仅在患者受到性刺激时才释放NO。这种来自nNOS的NO是参与CSM细胞松弛的主要化学物质，因此是启动和维持正常勃起所必需的。所以，虽然nNOS通常存在于支配阴茎的神经中，但iNOS 通常不存在于阴茎的 CSM 细胞中，并且仅在细胞经历氧化应激时由CSM细胞本身诱导。然而，当iNOS 被诱导时，人类勃起功能障碍可以通过iNOS、iNOS诱导剂或iNOS cDNA治疗得到改善。

治疗性功能障碍的普遍和长期需求导致了手术和药物治疗方法。以伟哥（万艾可、VIAGRA®）、艾力达（伐地那非、LEVITRA®）和希爱力（CIALIS®）为商标的处方药持续取得商业成功。对于ED的治疗，证明了长期以来对有效治疗ED的广泛需求，特别是对于出现ED症状的患者，这些症状已经足够严重，只有通过服用处方药才能可靠地在所需时间完成令人满意的勃起。

因此，在ED发展到需要药理学和/或其他医学干预以获得期望的性表现之前，仍然普遍存在治疗ED的长期需求。尽管如此，目前的ED药物，如伟哥和希爱力，通常仅在患者出现ED症状后才处方。这些药物属于一类称为5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂的药物。PDE5是一种一旦cGMP形成就分解的酶，PDE5抑制剂如伟哥、艾力达和希爱力可防止cGMP分解，因此增强了cGMP对组织的作用。关于勃起功能，cGMP是由性刺激后从海绵体神经释放的NO引发的反应在CSM内形成的。开始勃起反应的NO来自位于神经末梢的酶nNOS。NO进入CSM细胞并引起反应，NO激活CSM细胞质中的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），该酶又将三磷酸鸟苷（GTP）转化为环磷酸鸟苷酸（CGMP）。CGMP的增加刺激蛋白激酶G磷酸化钾和钙通道，导致螺旋动脉胞浆钙扩张减少，以及所有CSM细胞所在的树突平滑肌的松弛。如上所述，平滑肌的松弛导致海绵体内容积的增加，从而启动勃起过程。通常，内源性PDE5酶降解cGMP，从而逆转平滑肌细胞的松弛，并导致勃起丧失。而在性刺激前摄入这些PDE5抑制剂可防止形成的cGMP降解，从而延长任何CSM松弛并增强任何勃起反应。

目前，患有ED的人需要提前去看医生并获得ED治疗的处方，以便为令人满意的体验做好准备。伟哥、艾力达和希爱力等PDE5抑制剂的起效和持续时间取决于化合物的特异性。虽然PDE5抑制剂被认为是ED的一线治疗，但存在明显的副作用（如头痛、潮红、消化不良、鼻炎、视力障碍、背痛等）和可能限制或阻碍其使用的不良相互作用（例如，服用PDE5i硝酸盐的患者可能会出现低血压和晕厥）。由于大多数男性将在其生命中的某个时间主要由于衰老过程继发的CSM劣化而患上ED，因此本课题面临的问题是，是否需要治疗无症状但其不应期已经开始增加的男性（这是CSM开始恶化的一个微妙迹象），以减缓或防止这种劣化和即将到来的ED。对于已经有明显ED症状的患者，如果不停止或逆转ED的进展，也可能需要减缓。

有研究表明，高剂量的生姜与iNOS刺激剂脂多糖（LPS）结合可增加一氧化氮的产生。但是，高剂量姜的使用对于长期常规给药是不切实际的，因此本课题最初专注于分离姜中的特定化合物，例如6-姜酚，其可用于刺激iNOS的制剂中。然而，这种特定化合物的使用成本昂贵。单纯生姜本身不足以提供PDE5抑制剂的合理替代品来治疗和/或预防ED。

许多天然产品，如人参，被称为具有滋补或生理调节特性。滋补或生理调节效果的特征是提供一定的活力或幸福感，这也据说是服用天然草药（如人参、银杏等）的结果。传统的中国民间医学包括许多具有不同属性的草药配方（如山萸肉、枸杞子、菟丝子、锁阳、巴戟天、肉苁蓉、鹿茸、淫羊藿等）。

然而，天然草药通常是复杂的混合物，并且根据地理来源具有不同的名称和化学配方。而一些中医组方喜欢包治百病，什么功能都想具备，什么药材都想加入，使一个组方变成大杂烩，功效成分不清晰，作用机理不明了，主要成分或命名成分与其他成分的混合物有时候产生拮抗作用或毒副作用，不仅影响疗效，还对身体有潜在危害。所以，根据民间传说，或者验方，无法可靠预测天然草药在治疗疾病中的用途。

另外，部分传统中药壮阳药，因为没有进行严谨的双盲法试验，加之心理暗示或安慰剂效应，部分患者确实反应有效，但是跟药物疗效到底有多大关联就不得而知了。

不仅在中国，东南亚一些国家和地区（如日本、韩国、印度、及中国台湾省等），也对天然草药治疗疾病情有独钟。例如，茄科植物或茄科植物南非醉茄，也被称为印度人参。人参或南非醉茄被广泛推广用于多种用途，包括作为壮阳药或增加男性性行为，单独或与其他成分结合使用。在 Kosuke 的日本专利申请 2002-193826中，1克南非醉茄与1克精氨酸或1克南非醉茄与1克燕麦提取物的组合被认为是可增加勃起功能的滋补或生理调节的组合物；每天使用 90天，据报道精子数量和勃起增加。Kosuke教授的改善勃起功能的基本成分是人参（或南非醉茄）。Kosuke的一种配方包括南非醉茄、精氨酸和酵母和锌；据称锌有助于增加精子数量。除了南非醉茄 和/或燕麦，Kosuke建议添加至少八种其他天然产品中的一种：绒毛豆（黎豆）、可乐、瓜拿纳、银杏叶、卡瓦根、玛咖、生姜及其提取物等。而姜是一种建议附加成分，用于刺激中枢神经，从而具有排汗作用和刺激血流作用。

诸如 Kosuke 等列出的具有未经证实益处的各种不同成分的天然产品，服用它们可能是有风险的。有时一种药草成分会抵消另一种药草成分（拮抗作用），配方不会产生益处，甚至在某些情况下，医疗状况可能会变得更糟。关于人参，其对性功能的影响可能是由于对一氧化氮产生的影响，而精氨酸也被认为在内源性一氧化氮代谢中发挥作用。然而，南非醉茄或人参在治疗勃起功能障碍方面尚未被证明有充分的益处。此外，包括人参在内的复杂配方和添加多达八种不同成分（或更多）以增强滋补效果的散弹枪方法，对正在治疗的患者或特定症状未必会产生有益影响。此外，滋补益处可能来自患者由于服用组合物而增加了食物摄入量，因此接受者可能仅仅由于从他们的总体饮食中摄入热量、维生素和蛋白质，从而获得更多能量或良好健康。添加各种其他成分时，没有可靠的数据表明哪些成分具有所谓的益处，而其他成分的作用可能被掩盖或被误解。

Kosuke举例说明了对含有南非醉茄和精氨酸的配方进行的测试，但对含有其他成分的配方未进行测试。虽然现有技术表明人参可增强勃起功能，但其益处不足以取代现有勃起功能障碍药物（如PDE5抑制剂）的治疗，特别是对于勃起之间的不应期增加和指示进行性勃起功能障碍的其他症状的患者。

在过去的几十年中，使用膳食补充剂治疗疾病的科学性有所增加，这包括将天然食品或产品与特定化合物结合使用。天然草药的益处和危害仍然存在很大的不可预测性，有大量相互矛盾和不可靠的论述，其中许多是基于无法可靠复制的轶事报告。为了做出医疗建议，西方医学研究领域的普通技术人员之一需要来自使用公认科学方法的研究的数据。此类科学方法包括对照（例如安慰剂或基准制剂）、独立客观分析、患者病史和每次研究之前、期间和之后的患者监测，在可能的情况下进行双盲临床试验，以及具有可靠和一致成分和分析的统一组合物。否则，根据正确进行的研究，例如美国食品和药物管理局(US FDA)接受的类型的研究，数据或结论可能会受到主观、传闻和/或错误的批评，其中可能包括IRB方案（提交给其他科学家并由其他科学家批准的机构审查委员会方案）。

人们希望有美国、欧洲、加拿大、中国、日本和其他国家受过现代医学和科学培训的临床医生可以依赖的研究结果。虽然使用具有公认安全性的天然产品代替合成化学药物制剂作为食品是可取的，但这种使用必须基于充分的现代科学研究，以证明替代或补充符合监管和科学审查的药物是合理的。

本课题受到以下问题的挑战：寻找可用于长期常规给药的治疗和抑制 ED 的组合物和方法，同时避免现有制剂的副作用，能够治疗和预防不能利用现有技术进行治疗的患者的ED，并提供新的实用且成本低廉、疗效明确的组合物来预防和治疗ED。

本成果组方简单（主要功效成分仅两种），服用剂量少（像胶囊一样服用几克即可），效果显著，配料安全无毒副作用（都是食品类天然植物或其提取物），无耐药性，治与调结合，标本兼治，能减缓、停止或逆转中的至少一种恶化的ED或ARED症状，减缓、停止或逆转 ED 或 ARED 症状的出现，缩短勃起之间的不应期，减少、减缓或停止勃起之间不应期的增加，改善性体验，提升满意度，减轻或消失性活动期间或之后疼痛的持续时间，可以用周期性剂量给药足够的时间以治疗勃起功能障碍或与年龄相关的勃起功能障碍。

本成果配方主要为两种：250mg以上的生姜或生姜提取物；400mg以上的由西瓜（瓤及皮）提取物。

其中西瓜提取物提取工艺为：打浆—膜滤—树脂柱分离—梯度洗脱—蒸馏浓缩—干燥（做酒剂可省略）。该工艺不加有害溶剂，所得产品不含有害物质,可直接用于药品生产或作为食品添加剂。

令人吃惊地发现，上述两种配料能够发生显著的协同增效作用，单用其中一种，则达不到类似效果。通过体外实验发现，当用于本成果的组合物和方法时，姜的剂量低到毫克级，仍然可用于常规治疗ED。

通过使用本成果组合物，ED在某些情况下得到抑制、抑制甚至逆转。体外实验已经确定，当阴茎肌肉组织恶化（例如，由于氧化应激）时，每天刺激诱导型一氧化氮合酶（iNOS）时，可以抑制阴茎肌肉损失，并且在某些情况下可以抑制新的阴茎肌肉组织形式来替代失去的肌肉。令人惊奇地发现，本成果的组合物可以使用足够小的用药剂量以在常规、甚至每天的长期给药中有用和可行，以治疗和抑制ED。本成果的组合物不包含当前一线伟哥类西药治疗的副作用。

本成果组合物不但可以治已病，还可以治未病，即有一定预防作用（可以在ED症状变得足以干扰正常性功能之前开始用本成果组合物进行治疗）。事实上，在某些情况下，人们认为平滑肌细胞的减少可能会被充分逆转，从而使患者能够改善他们的勃起功能。

在上述两个主打配料的基础上，可以锦上添花地进一步添加一些辅助配料，如巴西榥榥木（muira puama）、瓜拿纳（paullinia cupana）、厚朴和枳实(这些配料刺激一氧化氮）。然而，前两种主打成分在组合物中以及它们治疗ED和ARED的能力中是决定性的、必不可少的；其他辅料是非必需的。

临床试验采用IRB批准的临床试验方案。根据该方案，不包括患者身份信息以及每个患者治疗和评估的地点和具体日期。其他具有保密性质的信息已被修订。

根据上述方案进行临床试验。接受活性成分组合物的受试者每天两次，每次摄入两粒本成果组合物胶囊。一个月后，来自前32名患者的数据显示，16名患者的内部评价因素(IEF)评分显著改善，15名患者保持不变，1名患者较低；两个月后，对22名参与研究两个月的患者进行了评估，22名患者的勃起功能评分包括比基线评分有显著改善，9名持平其评分，2名评分较低（改善的意义定义为将勃起评分提高4分或更多）；三个月后，留在研究中的患者得分保持改善。这是非常重要的，因为勃起功能的维持对于功能逐渐下降的患者非常重要。

使用天然产品的天然形式（提取物或浓缩物）已导致重大的医学进步。例如，乙酰水杨酸（或阿司匹林）来自柳树，从红豆杉中分离出抗癌药物紫杉醇。因此，多年来，天然产品一直被用于治疗各种疾病。许多天然产品被认为可以提高性能力，治疗性问题，或作为壮阳药。

有了本成果治疗及作用机制，本成果的组合物可以做成任何剂型，如胶囊、片剂、酊剂、冲剂，或者将组合物（以提取物形式）加入露酒中，配成首款壮阳露酒。

刘小兵大师工作室依托由国家评委、国家一级品酒师、中国酒协技术委员会委员、高工、中国酒业工匠之星、研究生导师、技能大师工作室等技术团队，专业从事酒类产品研发及酒类文化、技艺传播，具有独立人格和与众不同的专业见解，竭诚为酒企或饮者提供技术咨询与服务。

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