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枸橼酸西地那非（万艾可）２０周年临床应用中国专家共识

admin2个月前 (12-25)皮肤科2

中国性学会中国性学研究院

中华医学会男科学分会

中国性学会性医学分会

《中国性科学》杂志

《男科界》

作者：

姜辉１戴玉田２邓春华３周辉良４△

张志超５邓军洪６孙祥宙７彭靖８赵善超９

孙中义１０林浩成１１△王丽娜12刘锦铭１3张曹进１4

１北京大学第三医院男科中心，北京１００１９１

２南京大学医学院附属鼓楼医院男科，南京２１０００８

３中山大学附属第一医院泌尿外科，广州５１００８０

４福建医科大学附属第一医院男科，福州３５０００５

５北京大学第一医院男科中心，北京１０００３４

６广州市第一人民医院男科，广州５１０１８０

７中山大学附属第一医院泌尿外科，广州５１００８０

８北京大学第一医院男科中心，北京１０００３４

９南方医科大学第一临床医学院（南方医院）泌尿外科，广州５１０５１５

１０北京大学深圳医院泌尿外科，广东深圳５１８０３６

１１北京大学第三医院男科中心，北京１００１９１

１２北京大学第三医院生殖医学中心，北京１００１９１

１３上海市肺科医院呼吸科，上海２００４３３

１４广东省人民医院心内科，广州５１００８０

△【通讯作者】周辉良，Ｅ-ｍａｉｌ：ｚｈｌｌｑ＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ；

林浩成，Ｅ-ｍａｉｌ：ｈａｏｃｈｅｎｇｌｉｎ２９２＠１６３．ｃｏｍ

编者按语

橼酸西地那非（万艾可）上市至今已经２０年。这２０年来，万艾可救治过无数患者，换来了患者的康复，换来了家庭幸福。为了使广大医生对万艾可临床应用有更清晰的认识，同时也为了更好地总结临床应用经验，中国性学会、中华医学会男科学分会组织相关学科的一线专家，结合国内外文献及国内专家的临床经验，共同讨论、制定《枸橼酸西地那非（万艾可）２０周年临床应用中国专家共识》，旨在为临床医生提供用药指导和参考。中国性学会联合中华医学会男科学分会于２０１８年８月在宁夏银川组成了《枸橼酸西地那非（万艾可）２０周年临床应用中国专家共识》编写组，编写组成员包括性医学、男科学、心血管病学和生殖医学的专家，并启动了《枸橼酸西地那非（万艾可）２０周年临床应用中国专家共识》的编写工作。中国性学会会长姜辉教授担任了编写组组长。初稿进行过反复讨论和修改，并分别于２０１９年１月在北京、２０１９年３月在陕西西安召开了《枸橼酸西地那非（万艾可）２０周年临床应用中国专家共识》编写中期会和定稿会，最终于２０１９年６月在内蒙古呼和浩特市举行的中国性学会第五届性与生殖大会上正式发布。

摘要

枸橼酸西地那非（万艾可）自研发出以来，从心绞痛到勃起功能障碍，再到肺动脉高压以及生殖医学等领域，在临床中发挥了重要作用，使无数患者获益。为了使广大医生对万艾可临床应用有更清晰的认识，同时也为了更好地总结临床应用经验，中国性学会、中华医学会男科学分会组织相关学科的一线专家，结合国内外文献及国内专家的临床经验，共同讨论、制定本共识，旨在为临床医生提供用药指导和参考。

1.前言

上世纪８０年代，辉瑞制药公司欧洲研究中心的科研人员一直致力于寻找用于治疗包括心绞痛在内的几种心血管疾病的新药物。磷酸二酯酶抑制剂———枸橼酸西地那非正是在那时被研发出来的。枸橼酸西地那非，商品名为万艾可，是口服５型磷酸二酯酶（ＰＤＥ５）抑制剂，其药理作用主要是抑制血管平滑肌上的ＰＤＥ５，从而起到扩张血管的作用。回顾枸橼酸西地那非的早期研究，理清其全面临床研究的历史脉络，我们不难看出，从心绞痛到勃起功能障碍（ｅｒｅｃｔｉｌｅｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，ＥＤ），再到肺动脉高压以及生殖医学等领域［１］，针对枸橼酸西地那非的研究多偏向临床应用学科。

2.枸橼酸西地那非（万艾可）的药理与药代动力学特点

磷酸二酯酶（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ，ＰＤＥ）包括ＰＤＥ１至ＰＤＥ１１共１１种各具特性的同工酶，其中，ＰＤＥ５在血管平滑肌、呼吸道平滑肌、血小板、小脑Ｐｕｒｋｉｎｊｅ细胞、胃肠道上皮细胞、内皮细胞等中含量丰富［１］，通过特异性水解细胞内第二信使ｃＧＭＰ，参与多种生理、病理过程的调控，是良好的药理学靶标［２］。

枸橼酸西地那非分子式为Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６Ｏ４Ｓ·Ｃ６Ｈ８Ｏ７，是选择性ＰＤＥ５抑制剂，通过抑制血管平滑肌上的ＰＤＥ５，提高局部ｃＧＭＰ水平，松弛、扩张血管平滑肌和呼吸道平滑肌，广泛用于勃起功能障碍（ＥＤ）和肺动脉高压的治疗［１２］。近年来的研究发现，选择性ＰＤＥ５抑制剂可在泌尿生殖系统、呼吸系统、心脏、血小板、免疫应答、胃肠道、视觉、神经系统中发挥作用［２］，并能产生抗肿瘤效应［３］。这些发现拓展了枸橼酸西地那非等选择性ＰＤＥ５ｉ的应用范围。

枸橼酸西地那非［４］口服后吸收迅速，平均绝对生物利用度为４１％。空腹状态下，口服3０分钟～１２０分钟（中位值６０分钟）后达到血浆峰浓度（Ｃｍａｘ）。与高脂肪饮食同服时，达峰时间（Ｔｍａｘ）平均延迟６０分钟，Ｃｍａｘ平均下降２９％，但吸收程度未受显著影响（ＡＵＣ下降１１％）。枸橼酸西地那非主要通过肝脏细胞色素Ｐ４５０（ＣＹＣ）３Ａ４（主要途径）和细胞色素Ｐ４５０（ＣＹＣ）２Ｃ９（次要途径）消除，消除半衰期约３小时～５小时。消除过程中生成的与枸橼酸西地那非近似的活性代谢产物，主要经粪便排泄（约为口服剂量的８０％），小部分经尿液排泄（约为口服剂量的１３％）。动物实验未见生殖毒性、致畸性、胚胎毒性或胎儿毒性，但尚未对妊娠或哺乳期妇女进行充分、严格的对照研究。

应当注意的是［５］，年龄６５岁以上、肝功能受损、肾功能严重受损的患者，Ｐ４５０（ＣＹＣ）３Ａ４和２Ｃ９的抑制剂及诱导剂、ＨＩＶ蛋白酶抑制剂ｒｅｔｏｎａｖｉｒ等会影响血浆内枸橼酸西地那非的水平和消除率，同时还要注意枸橼酸西地那非的降压效应，与 α受体阻滞剂合用应间隔４小时以上，且严禁与硝酸酯类药物合用。此外，枸橼酸西地那非对存在于视网膜中的ＰＤＥ６亦有选择性，在高剂量或高血浆浓度的情况下，会出现一过性的蓝／绿颜色辨别异常。如果患者有非动脉性前部缺血性视神经病（ｎｏｎａｒ ｔｅｒｉｔｉｃａｎｔｅｒｉｏｒｉｓｃｈａｅｍｉｃｏｐｔｉｃｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ，ＮＡＩＯＮ）［５］或有该病解剖或血管方面的基础或危险因素，使用枸橼酸西地那非可能导致视力突然丧失，因此，该类患者亦不能使用此药。

3. 橼酸西地那非与阴茎勃起功能障碍

３.１概述

勃起功能障碍（ＥＤ）是指男性持续不能达到或维持足够的阴茎勃起以完成满意的性生活［６,７］。ＥＤ是男性最常见的性功能障碍之一，是一种影响身心健康的慢性疾病，不仅影响患者及其伴侣的生活质量［８］，越来越多的证据显示，ＥＤ也是心血管疾病的早期症状和危险信号［９］。

ＥＤ是成年男性的常见病和多发病。美国的马萨诸塞州男性老龄化研究发现，ＥＤ的总患病率为５２％，其中轻度、中度和重度ＥＤ的患病率分别为１７.２％、２５.２％和９.６％［１０］。一项针对我国北京、重庆和广州的调查显示，４０岁以上ＥＤ的患病率为４０.２％［１１］。

ＥＤ和心血管疾病有相同的危险因素，如肥胖、糖尿病、血脂异常、代谢综合症、缺乏锻炼、吸烟和内皮功能障碍［９，１２］。轻度ＥＤ是发现潜在心血管疾病的一个重要指标［１３］。

ＥＤ是一种同时影响患者及其性伴侣生理和心理状况的慢性疾病，其治疗需综合考虑患者的受教育程度、社会背景、家庭状况等社会因素［１４,１５］，以及疗效、安全性、费用、患者及其配偶的偏好等。治疗原则是通过个体化的综合治疗，让患者获得满意的性生活。

口服ＰＤＥ５抑制剂因使用方便、安全有效，是目前治疗ＥＤ的首选方式［１６］。服药方法有按需使用和规律使用两种。由于ＥＤ可能是各种全身性疾病的局部表现，且和心血管疾病、糖尿病等慢性病关系密切，规律使用ＰＤＥ５抑制剂不仅能改善血管内皮功能，有效治疗ＥＤ，对患者全身性疾病的防治也有一定帮助［１７,１９］。因此，规律使用ＰＤＥ５是目前使用较多的治疗方式。国内外越来越多的循证医学证据显示，规律治疗ＥＤ有其独特的疗效特点，可改善血管内皮功能、保护心血管系统［２０］。

3.2 疗效特点

枸橼酸西地那非作为全球第一个ＰＤＥ５抑制剂，临床应用广泛、安全耐受性好、起效迅速、药物吸收及达峰浓度稳定，可显著改善内皮细胞功能，显著提升伴侣双方的性生活满意度。临床上不管是按需、长期或者规律使用，其疗效都非常确切。

３.２.１　适用人群广全球共有６６００万人使用过枸橼酸西地那非［２１］。枸橼酸西地那非不仅对一般ＥＤ患者疗效显著，而且在对特殊人群的研究中也显示出了良好的疗效，如合并高血压、糖尿病、心功能不全、肾功能不全的ＥＤ患者，或前列腺术后、存在脊髓损伤、骨盆骨折等外伤的ＥＤ患者。另外如伴帕金森病或多发性硬化等特殊人群的成功治疗亦有报道［２２］。

３.２.２　多次按需使用多次按需使用可增强疗效并提升患者的勃起硬度ＥＤ治疗最基本的目标是让患者达到第４级勃起，而患者性满意度与勃起硬度成正相关。使用５０ｍｇ枸橼酸西地那非即能达成这一目标，但对于大多数的患者，初始足剂量１００ｍｇ可能更合适，因为初始足剂量可以降低增加药物用量的需求，也可以改善由于用药不足导致患者自信心下降从而终止药物治疗的情况。相较于灵活剂量，约有１／３以上的男性对１００ｍｇ的初始剂量和固定剂量表示满意［２３］。长期多次按需使用５０ｍｇ或１００ｍｇ枸橼酸西地那非，达到４级硬度的患者比例较治疗前分别增加５倍和８倍［２４］。

３.２.３　长期使用长期使用疗效稳定国内外多个临床研究所都已证实枸橼酸西地那非长期疗效的稳定性。如ＭｃＭｕｒｒａｙ等人对９７９名ＥＤ患者进行了长达４年的研究，结果显示，对枸橼酸西地那非治疗效果感到满意的患者比例在第１年～第４年分别为９８.１％、９６.６％、９４.８％和９６.３％；而认为勃起功能改善的患者比例第１年～第４年分别为９６.６％、９９.９％、９９.６％和１００％［２５］。

３.２.４　规律使用规律使用可显著改善患者的内皮功能，部分患者可达到康复标准２０１３年的《亚太性行为和性满意度调研报告》显示，每周使用２次枸橼酸西地那非能显著改善阴茎动脉收缩期峰值流速和动脉直径。使用枸橼酸西地那非１００ｍｇ可显著增加患者每月平均性交频率，且给药频率越高改善越明显［２６］。

研究表明，持续规律使用枸橼酸西地那非５０ｍｇ１０周后能有效改善勃起硬度，同时可显著改善内皮功能。部分ＥＤ患者使用枸橼酸西地那非规律治疗一段时间后可达到康复标准［２７］。

3.3 临床研究现状

３.３.１　按需使用按需使用的研究现状目前已经有无数临床研究证实了按需使用枸橼酸西地那非在疗效、安全性以及耐受性方面的优势，并且各种ＥＤ指南里均将其作为ＥＤ治疗的一线治疗方案［２８,３０］。在一项剂量反应研究中，ＥＤ人群分别使用２５ｍｇ、５０ｍｇ和１００ｍｇ枸橼酸西地那非２４周，勃起改善率分别为５６％、７７％和８４％，而使用安慰剂的勃起改善率为２５％［３１］。

３.３.２　规律使用的研究现状　Ｍａｔｈｅｒｓ等［３２］研究发现，不同剂量的枸橼酸西地那非或伐地那非每日使用或规律使用１年后，ＮＰＴＲ及ＩＩＥＦ评分均有显著改善，且停药４周后仍有效果。小样本的临床研究显示，每日连续枸橼酸西地那非５０ｍｇ，４周可改善海绵体动脉血流及血管内皮功能［３３］，且停药后血管内皮功能仍有改善［１７］。一项Ｍｅｔａ分析比较了按需使用和规律使用在保留神经的前列腺癌根治术（ｎｅｒｖｅ-ｓｐａｒｉｎｇｒａｄｉｃａｌｐｒｏｓｔａｔｅｃｔｏｍｙ，ＮＳＲＰ）后的有效性和安全性，根据ＩＩＥＦ评分，规律使用的效果明显优于按需使用，且规律使用与按需使用相比，并不会引起更大的副作用［３４］。

３.３.３　特殊人群的研究现状①糖尿病性ＥＤ：根据已有的研究，糖尿病患者的ＥＤ患病率为３５％～９０％，患者的年龄、患病时长和ＨｂＡ１ｃ＞６.５％与ＥＤ的发生和严重程度独立相关［３５］。糖尿病性ＥＤ的病因通常与多种因素相关，因此与正常ＥＤ相比更为难治。２０１８年一项纳入８个ＲＣＴｓ研究，共１１７２名患者的Ｍｅｔａ分析提示，枸橼酸西地那非仍是糖尿病性ＥＤ的一种有效治疗方式［３６］。此外，一项回归性队列研究结果表明，使用ＰＤＥ５抑制剂治疗的男性Ｔ２ＤＭ患者全因死亡风险较非使用者降低了３１％［３７］。②心血管疾病相关性ＥＤ：心血管疾病（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ，ＣＶＤ）是男性主要的死亡原因，坚实的证据已经将ＥＤ与ＣＶＤ联系起来［３８］。一项Ｍｅｔａ分析指出，ＥＤ患者出现心肌梗死、总心血管事件和全因死亡的风险更高［３９］。研究证实，服用枸橼酸西地那非治疗ＣＶＤ相关性ＥＤ可多维度受益。一项研究表明，ＥＤ合并血管风险因素患者接受枸橼酸西地那非治疗，可能通过加快肱动脉血流调控舒张功能，改善内皮功能和勃起硬度。另一项研究表明，ＣＶＤ相关性ＥＤ患者接受ＰＤＥ５抑制剂治疗，可降低心血管事件的发生风险，同时降低患者死亡率和心衰住院率［３７］。③前列腺癌根治术后ＥＤ：多项研究表明，ＲＰ术后患者接受任何ＥＤ药物治疗，患者勃起功能恢复率较高［４０,４２］。尽管目前缺乏支持某种具体阴茎康复治疗方案的数据，但早期对勃起功能进行治疗似乎会对自然恢复时间产生影响［２９］。在不同试验中，枸橼酸西地那非治疗保留神经的前列腺癌根治术（ｎｅｒｖｅｓｐａｒｉｎｇｒａｄｉｃａｌｐｒｏｓｔａｔｅｃｔｏｍｙ，ＮＳＲＰ）术后ＥＤ的反应率在３５％～７５％，治疗非ＮＳＲＰ术后ＥＤ的反应率为０％～１５％［２９］。

3.４使用方法和适用人群

枸橼酸西地那非的使用方法分为按需使用和规律使用两种［２８］。

３.４.１　按需使用 ①按需使用方法：按需使用只是要求患者在性交前０５小时～１小时内使用枸橼酸西地那非。该方法的推荐剂量分别是５０ｍｇ和１００ｍｇ［３１］，治疗过程中可根据疗效与不良反应调整剂量。②按需使用适用人群：第一是心因性ＥＤ患者的辅助治疗，如新婚性或排卵期ＥＤ患者。第二还适用于偶发性ＥＤ患者的治疗。第三是性生活频率较低的ＥＤ人群，如身体健康的老年ＥＤ患者，用于改善性生活时的勃起功能。

３.４.２　规律使用［１６］①规律使用方法：规律使用枸橼酸西地那非是另一种可供选择的治疗方式，对使用的剂量和使用频次提出推荐性要求：起始足剂量和多次使用。５０ｍｇ和１００ｍｇ枸橼酸西地那非治疗ＥＤ８周，可显著改善阴茎血流阻力指数，其中ＥＤ患者每周推荐用药２次，共用药１６次［４３］。②规律使用适用人群：第一是性交频率要求比较高的ＥＤ患者，要求自然随意的性生活，按需使用效果不佳或副作用较大的ＥＤ患者。第二是尿路症状（ｌｏｗｅｒｕｒｉｎａｒｙｔｒａｃｔｓｙｍｐｔｏｍ，ＬＵＴＳ）的ＥＤ患者。第三是神经损伤性ＥＤ患者的康复治疗，如骨盆骨折、全膀胱切除术或前列腺癌根治术后的ＥＤ患者。第四是合并慢性疾病（糖尿病、心血管疾病、性腺功能低下等）的ＥＤ患者。

３.４.３　特殊ＥＤ人群的使用方法（根据文献报道的有效使用方法）①２型糖尿病（ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｔ２ＤＭ）致ＥＤ的患者：枸橼酸西地那非１００ｍｇ，每周２次～３次，持续３个月，有效率可达５５.８％［４４］。②由良性前列腺增生（ｂｅｎｉｇｎｐｒｏｓｔａｔｉｃｈｙ-ｐｅｒｐｌａｓｉａ，ＢＰＨ）引起ＬＵＴＳ的ＥＤ患者：枸橼酸西地那非５０ｍｇ，规律使用，持续４个月，ＩＩＥＦ-５评分改善率达４２.３６％［４５］。③前列腺癌根治术后的ＥＤ患者：３个月内开始枸橼酸西地那非１００ｍｇ，每周２次，持续１２个月，勃起功能完全恢复率达４１.２％［４６］。④骨盆骨折尿道断裂后ＥＤ的患者：枸橼酸西地那非５０ｍｇ，规律使用，持续３个月，有效率可达５４.８％［４７］。

3.5 临床疗效判定

３.５.１　判定方法众多临床研究已验证枸橼酸西地那非治疗ＥＤ的有效性，疗效判定的具体方法包括通过相关量表从患者及配偶的主观感觉方面进行判定，以及通过特殊检查从客观评价方面进行判定。

３.５.２　常用量表①国际勃起功能问卷-５（ＩＩＥＦ-５）：国际勃起功能问卷（ＩＩＥＦ）是临床ＥＤ研究中评估男性性功能时经常使用的已验证的工具。ＩＩＥＦ问卷１５个问题中的第１问～第５问被称为国际勃起功能问卷-５（ＩＩＥＦ-５，详见附录１），在临床实践中更加常用。在ＩＩＥＦ-５中，各项得分之和在２２分～２５分范围内为勃起功能正常；１２分～２１分为轻度ＥＤ；８分～１１分为中度ＥＤ；小于８分为重度ＥＤ［２８］。②国际勃起功能专项评分（ＩＩＥＦ-ＥＦ）：ＩＩＥＦ问卷１５个问题中的第１问～第５问加上第１５问被称为国际勃起功能专项评分（ＩＩＥＦ-ＥＦ，详见附录２）。各项得分之和在２６分～３０分范围内为勃起功能正常；２２分～２５分为轻度ＥＤ；１７分～２１分为轻至中度ＥＤ；１１分～１６分为中度ＥＤ；小于１１分为重度ＥＤ。一般认为，治疗后ＩＩＥＦ-ＥＦ评分提高≥４分说明治疗有效［４８,４９］。③勃起硬度评级（ＥＨＳ）：勃起硬度评级（ＥＨＳ）也是推荐的简要评估方法［２８］（详见附录３）。Ｉ级：阴茎只胀大但不硬为重度ＥＤ；ＩＩ级：硬度不足以插入阴道为中度ＥＤ；ＩＩＩ级：能插入阴道但不坚挺为轻度ＥＤ；ＩＶ级：阴茎勃起坚挺为勃起功能正常。

３.５.３　特殊检查与评估①夜间阴茎胀大和硬度试夜间阴茎胀大和硬度试验（ｎｏｃｔｕｒｎａｌｐｅｎｉｌｅｔｕｍｅｓｃｅｎｃｅａｎｄｒｉｇｉｄｉｔｙ，ＮＰＴＲ）需要在医院的睡眠实验室中进行［５０］。其判断标准是：在两个晚上的检测中，单次阴茎头部勃起硬度超过６０％的时间≥１０分钟，即认为是正常勃起［３０］。②阴茎彩色多普勒超声检查：该检查用于评价阴茎内血管的指标，包括海绵体动脉直径、收缩期峰值流速（ＰＳＶ）、舒张末期流速（ＥＤＶ）和阻力指数（ＲＩ）。一般认为，注射血管活性药物以后，ＰＳ≥３０ｃｍ／ｓ，ＥＤＶ≤５ｃｍ／ｓ，ＲＩ≥０.８为正常［２８］。

３.５.４　注意事项疗效判定要结合患者年龄、病因、受教育程度、就诊期望值等因素综合考虑，同时要注意评估性伴侣的满意度，以便及时调整治疗策略。

３.５.５　随访建议在治疗的过程中，无论采用按需使用还是规律使用的方式，一般建议患者至少每月复诊１次。对于按需使用的患者，建议用药６次～８次后复诊。对于规律使用的患者，建议保持适度频率的性生活，如每周１次～２次。两种治疗方式均应连续复诊至少３个月，以便了解患者用药的效果及不良反应的情况，必要时应适当调整用药方式及剂量。此后根据情况按医嘱进行一定频率的长期随访。

３.５.６　不良反应及注意事项枸橼酸西地那非的不良反应多为轻中度，持线时间短，多为一过性，发生率低。在一项长达４年的开放性研究中［５１］，灵活剂量枸橼酸西地那非（２５ｍｇ／５０ｍｇ／１００ｍｇ），按需和规律使用所产生的不良反应相似，主要表现为头痛（１.０％）、面部潮红（０.５％）、鼻炎（０.６％）、消化不良（１.０％），所有与治疗相关的不良事件的发生率为３.８％。另一项对枸橼酸西地那非安全性进行分析的研究显示［５２］，实验组因不良事件中断治疗的发生率（１.５％）较安慰剂组（１.２％）差异无统计学意义，不良反应平均持续时间仅为３.９个小时［５３］。健康志愿者单次剂量到８００ｍｇ，不良事件与低剂量时相似，但发生率和严重程度有所增加［５４-５５］。

枸橼酸西地那非对于绝大多数人群来说是安全的，其中包括患有活跃心血管疾病的人群［５６］。在ＥＤ领域报告的极少数不良反应，包括［４］：①心血管及脑血管系统：心肌梗死／心源性猝死／心律失常／脑出血等；②神经系统：癫痫发作／癫痫复发／焦虑／短暂性全面遗忘症；③泌尿生殖系统：勃起时间延长／异常勃起／血尿；④特殊感觉：复视／红眼或眼部充血等；⑤血管淋巴系统：血管阻塞危象与接受枸橼酸西地那非治疗的男性ＥＤ的临床相关性尚不清楚。

3.６使用枸橼酸西地那非的注意事项

①硝酸酯类药物：绝对禁忌。

②过敏反应：已知对枸橼酸西地那非严重过敏的患者不得服用枸橼酸西地那非片。

③ 心血管疾病：枸橼酸西地那非片不得用于因原有心血管状况不适于进行性行为的男性；在性行为开始时出现心脏异常症状的患者，建议其避免性行为，并立即求治。

④应用枸橼酸西地那非之前，须注意以下重要问题：枸橼酸西地那非与 α受体阻滞剂合用时需谨慎。ＰＤＥ５抑制剂（包括本品）与 α受体阻滞剂同为血管扩张剂，都具有降低血压的作用。合并使用时，两者的降血压作用可能累加造成严重低血压。

⑤患有易引起阴茎异常勃起疾病（如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤、白血病）的患者须慎用枸橼酸西地那非。

3.7 患者教育

３.７.１提高患者对ＥＤ的认识及慢病管理的理念男性中最常见的性功能问题是ＥＤ，许多横断面研究和纵向研究提示，一般人群中有较高的ＥＤ患病率［５７］。虽然ＥＤ的病因涉及神经、血管、内分泌、药物及精神心理等多方面因素，但经过系统评估以及综合治疗，治疗ＥＤ是可以取得一定疗效的，甚至部分人群是可以治愈的。ＥＤ与心脑血管疾病、代谢性疾病等全身性疾病密切相关，其潜在共同发病机制是血管内皮功能障碍，因此长期、规律治疗与随访，以及生活方式、饮食习惯的调整，不但对ＥＤ的治疗有益，同时也有助于防治潜在的原发疾病，有益于整体健康，符合慢病管理原则［２８，３０］。

３.７.２加强对药物使用方法及注意事项的教育枸橼酸西地那非的使用应当在医生指导下进行，这样才更加安全有效。枸橼酸西地那非不是春药，只有通过充分的性唤起和刺激启动阴茎内生理变化，枸橼酸西地那非才能发挥改善勃起功能的效应，而药物本身不引发或提高性欲。枸橼酸西地那非不具成瘾性，不依赖神经系统发挥作用，世界卫生组织的药物不良反应数据也未报道过枸橼酸西地那非的药物成瘾性。使用枸橼酸西地那非时，禁止与硝酸酯类药物联用（如硝酸甘油、硝酸异山梨酯等），以避免发生严重低血压及晕厥等情况。出现下列情况时应慎用：严重肾功能或肝功能受损、低血压、进展期心血管疾病以及患有视网膜疾病。

３.７.３患者和性伴侣的期望值教育ＥＤ涉及的病因众多，与包括神经、血管、内分泌、药物及精神心理等多方面因素相关。因此，治疗ＥＤ需要系统评估及综合运用多种治疗手段［３０］，包括口服ＰＤＥ５抑制剂（如枸橼酸西地那非）、负压装置、阴茎内注射药物、阴茎假体植入、低能量冲击波治疗、心理治疗，以及针对全身性疾病的治疗等。因此，患者及其性伴侣要了解枸橼酸西地那非并非万能，必要时需采用或联合其他治疗手段。另一方面也需帮助患者树立信心，明确通过综合治疗手段治疗ＥＤ是可以取得一定疗效的，部分患者是有可能治愈的。

4.枸橼酸西地那非与肺动脉高压

４.１概述

目前作用于ＰＤＥ的药物（如磷酸二酯酶抑制剂）已在临床上应用，用于治疗心血管疾病、哮喘、勃起功能障碍和肺动脉高压等。磷酸二酯酶抑制剂根据其作用于ＰＤＥ的特性可分为相对非选择性的和选择性的两大类。非选择性抑制剂有兴奋药咖啡碱和支气管扩张药茶碱，它们能同时抑制多种ＰＤＥ的催化活性，因此特异性不强。选择性抑制剂又可分为ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５抑制剂等，如米力农可特异性阻抑ＰＤＥ３，曾用于治疗高血压和心功能衰竭；还有ＰＤＥ４抑制剂ｒｏｌｉｐｒａｍ，ＰＤＥ４Ａ抑制剂ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ和ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ，三者都是潜在的有待开发的非甾体气道消炎药；ＰＤＥ５抑制剂主要用于ＥＤ和肺动脉高压（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙ-ｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ＰＨ）的治疗，目前已经上市的有枸橼酸西地那非（Ｓｉｌ- ｄｅｎａｆｉｌ，Ｖｉａｇｒａ，Ｐｆｉｚｅｒ，１９９８）、他达拉非（Ｔａｄａｌａｆｉｌ，Ｃｉａｌｉｓ，Ｌｉｌｌｙ，２００３）和伐地那非（Ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ，Ｌｅｖｉｔｒａ，Ｂａｙｅｒ，２００３）等［５８］。

４.2 疗效特点

ＰＤＥ的主要功能在于切割水解细胞内的第二信使ｃＡＭＰ和／或ｅＧＭＰ，导致其水平下降，继而使其下游蛋白激酶Ｇ（ＰＫＧ）活性减弱，从而调控各种生物学效应。

多数细胞内含有众多不同的ＰＤＥ酶亚型，但各种ＰＤＥ表达的量以及在亚细胞空间分布不同，因此，功能也各异［５９］。ＰＤＥ５专一性作用于ｃＧＭＰ，主要产生自血管的平滑肌细胞和血小板中。ＰＤＥ５抑制剂枸橼酸西地那非在肺组织中通过ＮＯ／ｃＧＭＰ信号通路发挥作用：①肺组织中ＮＯＳ衍生的ＮＯ来源于肺血管内皮细胞和气管上皮细胞，其最显著的刺激为吸气期肺泡扩张所引起的牵拉作用，这有利于扩张有效通气部位的血管，并增加该部位的血流，从而维持相对正常的通气／血流比值。②与其他组织如心肌相比，ＰＤＥ５在肺组织中的表达和活性明显增高。因此针对ＰＤＥ５的药物治疗将有助于改善肺循环阻力，同时对心肌影响较小。③与体循环血管相比，肺循环血管ＰＤＥ５表达显著增高，因此，ＰＤＥ５抑制剂枸橼酸西地那非能选择性作用于肺循环血管。口服枸橼酸西地那非的生物利用度为４０％，达峰浓度时间为３０分钟～１２０分钟，平均为６０分钟。高脂肪饮食可降低枸橼酸西地那非吸收率、延迟达峰浓度时间以及降低峰浓度，因此建议提前３０分钟～６０分钟使用，并且尤其不要在暴食暴饮后使用。枸橼酸西地那非的消除以肝代谢为主，主要通过细胞色素Ｐ４５０３Ａ４（主要途径）和２Ｃ９（次要途径）两条途径，生成一种有活性的代谢产物Ｎ去甲基化物，后者被进一步的代谢消除。

４.３临床研究现状

枸橼酸西地那非为ＦＤＡ批准的治疗ＥＤ的一线用药，也被批准用于ＰＡＨ的治疗。２００５年Ｇａｌｉｅ等开展了一项双盲安慰剂对照研究，评估枸橼酸西地那非（２０ｍｇ、４０ｍｇ或８０ｍｇ）治疗１２周对有症状肺动脉高压的疗效。研究发现，枸橼酸西地那非可以改善ＰＡＨ患者的运动耐力、ＷＨＯ心功能分级和血流动力学［６０］。

２０１７年，Ｕｎｅｇｂｕ等开展了一项评估枸橼酸西地那非对儿童ＰＡＨ患者的疗效及安全性的Ｍｅｔａ分析。证据显示，枸橼酸西地那非可改善ＰＡＨ患者的超声心动图指标、血流动力学参数及血氧饱和度。低等或中等剂量枸橼酸西地那非治疗儿童肺动脉高压是安全的［６１］。

２０１５年发表了一项左心疾病相关性肺高压（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙ ｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ＰＨ）的Ｍｅｔａ分析［６２］，证据支持急性期枸橼酸西地那非可改善射血分数，降低心衰患者肺动脉收缩压，此效果可维持６个月；治疗３个月时可显著降低肺动脉平均压及肺血管阻力；治疗３个月、６个月及１２个月时峰值氧耗量及ＶＥ／ＶＣＯ２斜率均显著改善；治疗６个月时患者左心射血分数及生活质量评分显著改善。尽管结果令人鼓舞，但应谨慎对待入选的ＲＣＴ结果，因为这些临床试验为单中心，且枸橼酸西地那非剂量为２５ｍｇｔｉｄ～７５ｍｇｔｉｄ，高于批准治疗ＰＡＨ的剂量。

２０１１年Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ杂志发表了一项枸橼酸西地那非治疗射血分数保留心衰（ＨＦｐＥＦ）相关ＰＨ患者的安慰剂对照研究，枸橼酸西地那非５０ｍｇｔｉｄ治疗６个月后能够改善运动耐量和血流动力学状态，且疗效可维持长达１年。然而，２０１３年ＪＡＭＡ一篇枸橼酸西地那非治疗ＨＦｐＥＦ的ＲＣＴ研究结果显示，枸橼酸西地那非组开始每日３次，每次２０ｍｇ，使用１２周后改为每日３次，每次６０ｍｇ，使用１２周。经过２４周的治疗，枸橼酸西地那非组与安慰机组在主要及次要终点事件和峰值氧耗量上的差异无统计学意义［６３］。２００８年ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪ发表文章证实，短期使用枸橼酸西地那非治疗慢性阻塞性肺病（ｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ，ＣＯＰＤ）相关ＰＨ，患者的血流动力学改善。［６４］２０１０年ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ发表的一项小型开放试验显示口服枸橼酸西地那非能改善ＩＰＦ相关性ＰＨ患者的动脉血氧合、弥散功能、呼吸困难和生活质量［６５］。２０１３年ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪ发表的一项随机对照试验显示对进行肺部康复治疗的ＣＯＰＤ相关ＰＨ患者联合使用枸橼酸西地那非未能改善患者的运动耐量［６６］。

目前，有关枸橼酸西地那非治疗呼吸疾病相关ＰＨ的文献主要以急性血流动力学评价和小样本的非对照研究为主，因临床试验多缺乏对照，且以回顾性研究为主，研究多存在患者选择上的偏倚等问题，所以，尽管研究提示枸橼酸西地那非能够改善血流动力学指标或运动耐力，但仍缺乏足够的说服力。枸橼酸西地那非治疗例如结节病、呼吸睡眠暂停综合征等其他因素所致的呼吸疾病相关ＰＨ还缺乏询证依据高的临床研究。２０１３年第五届ＷＳＰＨ会议上将呼吸疾病相关性ＰＨ根据右心导管测量的血流动力学标准分成两类［６７］，轻度ＰＨ（ｍＰＡＰ≥２５ｍｍＨｇ）和严重性ＰＨｍＰＡＰ≥３５ｍｍＨｇ或ｍＰＡＰ≥２５ｍｍＨｇ合并低心排量ＣＩ＜２０Ｌ／ｍｉｎ／ｍ２）。严重性ＰＨ组通常被认为存在肺血管重塑伴随有肺实质病变，故建议在充分治疗原发肺部疾病基础上可尝试枸橼酸西地那非靶向药物治疗，而并不推荐对轻度ＰＨ的慢性肺部疾病患者进行靶向药物治疗。

２００３年ＧｈｏｆｒａｎｉＨＡ等在ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ发表了枸橼酸西地那非长期治疗非手术性慢性血栓栓塞性ＰＨ的研究结果，１２名患者使用枸橼酸西地那非６个月后，肺血管阻力指数、心脏指数及６分钟步行距离显著改善［６８］。２００７年ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪ发表了一项枸橼酸西地那非（５０ｍｇｔｉｄ）治疗非手术性慢性血栓栓塞性ＰＨ的开放标签非对照临床试验结果［６９］，１０４名患者治疗３个月后肺血管阻力显著下降，６分钟步行距离改善维持至治疗１２个月后。然而，２００８年ＣＨＥＳＴ发表了枸橼酸西地那非治疗非手术性慢性血栓栓塞性ＰＨ患者的双盲安慰剂对照的研究结果，研究结果表明，治疗１２周后，相对于安慰剂组，枸橼酸西地那非组的主要终点事件６分钟步行距离未达到统计学意义的改善［７０］；该研究为小样本量研究，需要大规模样本研究去进一步证实。

4.4适用人群和使用方法

４.４.１　第一大类ＰＨ患者（即ＰＡＨ患者） ①成人ＰＡＨ患者：欧洲和美国已批准枸橼酸西地那非用于成人ＰＡＨ的治疗。我国暂无５型磷酸二酯酶抑制剂治疗ＰＡＨ的适应证，但是由于其疗效可靠、价格便宜，已成为我国ＰＡＨ的一线治疗药物。根据ＰＡＨ患者ＷＨＯ心功能分级，建议可单药用于心功能Ⅱ级（Ⅰ-Ａ）、Ⅲ级（Ⅰ-Ａ）和Ⅳ级（Ⅱｂ-Ｃ）或与其他靶向药物联合应用。②儿童和青少年ＰＡＨ患者：儿童ＰＡＨ患者的靶向治疗缺乏随机临床试验支持，多数国家和地区均是参照成人ＰＡＨ用药。欧洲支持枸橼酸西地那非用于１岁～１７岁患者，但是使用高剂量枸橼酸西地那非可能会增高死亡率。因此，儿童和青少年不推荐使用高剂量枸橼酸西地那非（不建议每天３次大剂量使用枸橼酸西地那非：体重为８公斤～２０公斤的儿童＞１０毫克／次，体重＞２０公斤的儿童＞２０毫克／次或者婴幼儿＞１毫克／千克／次）。

４.４.２　以下ＰＨ患者谨慎使用 ①左心疾病相关性ＰＨ：的治疗立足于原发病的控制，暂缺乏充分的临床证据支持使用ＰＡＨ靶向治疗药物。仅在经过血流动力学评估证实混合性ＰＨＬＨＤ，即合并有毛细血管前和毛细血管后ＰＡＨ（即ＤＰＧ＞７ｍｍＨｇ和／或ＰＶＲ增高）时，才建议在控制原发病的基础上、在有经验的ＰＨ诊治中心谨慎使用枸橼酸西地那非，同时需严密监测血流动力学状况，警惕诱发急性肺水肿而导致严重的不良事件发生。②呼吸系统疾病和／或缺氧所致ＰＨ：有关ＰＡＨ靶向药物治疗此类ＰＨ的疗效和预后，目前尚缺乏大量充分的数据。多项研究发现枸橼酸西地那非也可显著改善高原性ＰＨ的症状和血流动力学参数。对存在与原发肺部疾病不匹配的严重ＰＨ患者，建议到肺血管疾病区域医疗中心进行个体化评估，可在充分治疗原发疾病基础上给予枸橼酸西地那非靶向药物治疗。③慢性血栓栓塞性ＰＨ（ｃｈｒｏｎｉｃｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ＣＴＥＰＨ）：无法手术治疗的患者／为适当改善血流动力学状态而行术前准备治疗；肺动脉内膜血栓剥脱术后症状性残余／复发的ＰＨ。此类患者可进行枸橼酸西地那非等靶向药物治疗。④不明原因或多种发病机制所致ＰＨ（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｗｉｔｈｕｎｃｌｅａｒａｎｄ／ｏｒｍｕｌｔｉｆａｃｔｏｒｉａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ）：此类ＰＨ的治疗依赖诊断。肺血管阻力增高的患者，在处理原发病的基础上，口服枸橼酸西地那非可能会改善血流动力学和临床症状。

４.４.３　使用方法口服：成人２０ｍｇ～８０ｍｇ，每日３次。儿童，年龄＜１岁０.５ｍｇ／ｋｇ／ｄ～１.０ｍｇ／ｋｇ／ｄ，分３次口服；体重＜２０ｋｇ，１０ｍｇ，每日３次；体重＞２０ｍｇ，２０ｍｇ，每日３次［７１,７２］。

４.５临床疗效判定

肺高压患者治疗方案的制订以目标为导向，建议对ＰＡＨ患者病情严重程度进行评估，包括心功能、运动耐量、血清生化标志物、超声心动图及血流动学指标。病情稳定的患者维持原有治疗方案，并且每３个月～６个月临床随访一次。如患者经靶向药物治疗后维持在中危状态或者病情仍进展，则考虑调整治疗方案。建议给与患者充分的靶向药物治疗，使ＰＡＨ患者病情达到或维持在低危状态［７１-７２］。成人ＰＡＨ患者危险简化分层具体结果详见表１［７２-７３］。

4.6 不良反应及注意事项

的耐受性，少见患者因严重不良反应而停止用药的报道［５９］。文献报道其最常见的不良反应有头痛、恶心、轻微腹部不适、面红、眩晕、后背痛、指／趾端麻木、暂时性视觉障碍、严重的低血压、面部水肿并气促、寒颤和肢端水肿（同时合并周身不适和鼻粘膜充血）等［５９,６０］。而在枸橼酸西地那非治疗勃起功能异常的患者中较常见的不良反应，如阴茎异常勃起、中风、其他心血管事件等，均未在枸橼酸西地那非治疗ＰＡＨ的患者中出现，迄今未见报道枸橼酸西地那非治疗ＰＡＨ而出现死亡的病例。

尽管临床试验中未见报道枸橼酸西地那非治疗ＰＡＨ患者会出现呼吸功能的失代偿，但动物实验结果显示西地那非治疗ＰＡＨ有可能使通气／血流比值进一步失调。因此，ＰＡＨ合并严重肺部疾病的患者在接受西地那非治疗时需慎重。

４.７患者教育

枸橼酸西地那非有潜在的扩张血管效应，可增强硝酸酯类药的降压作用。使用硝酸甘油、硝酸山梨酯、硝普钠或其他有机硝酸盐药物的ＰＨ患者需谨慎。

枸橼酸西地那非与ＣＹＰ４５０抑制剂克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑等药物及柚子汁等同时使用，可增加血浆浓度和药—时曲线下面积，ＰＨ患者感染时合并用药因此需要酌减剂量。

康复训练有助于增强枸橼酸西地那非等靶向药物的疗效，建议病情相对稳定的患者在有经验的心脏或呼吸病中心接受康复训练，在康复治疗师的指导下，以不引起明显气促、眩晕、胸痛等不适为宜。

动物生殖研究证明枸橼酸西地那非对胎儿无风险，但暂无孕妇对照研究证据，如果ＰＨ患者服药期间发现怀孕，应及时咨询产科专家，并建议及时终止妊娠［７４］。

5 橼酸西地那非与女性不孕

５.１枸橼酸西地那非改善不孕女性子宫内膜状态

子宫内膜血流灌注差可能是导致妊娠率低下的原因之一。枸橼酸西地那非通过抑制细胞内ｃＡＭＰ的水解，促进一氧化氮（ＮＯ）的合成和释放，从而引起血管扩张、血流增加。人类的子宫内膜血管内皮被证实具有ＮＯ合酶，且动物实验证实ＮＯ可以增加子宫的血流。近年来有学者研究枸橼酸西地那非在辅助生殖领域的应用。

研究提示，枸橼酸西地那非对子宫内膜厚度、形态及血流有改善作用，枸橼酸西地那非阴道凝胶可以显著增加子宫内膜厚度［７５］，对于子宫内膜过薄或者子宫内膜血流不良而致反复胚胎着床失败的患者可以尝试使用枸橼酸西地那非［７６］，但此药物在临床中的应用仍存争议。一些临床试验提示，应用枸橼酸西地那非未明显改善子宫内膜厚度，对提高胚胎种植率及临床妊娠率的有效性尚缺乏明确的证据支持［７７］。

５.２枸橼酸西地那非使用说明

国外文献报道多为枸橼酸西地那非阴道栓剂２５ｍｇ，一天４次，用于改善辅助生殖过程中的子宫内膜状态［７８］。目前国内均为片剂，无阴道栓剂剂型。国内文献报道多为枸橼酸西地那非５０ｍｇ～１００ｍｇ，口服或阴道用药，用于改善宫腔粘连患者的子宫内膜厚度及反复胚胎种植失败者的子宫内膜血流［７９８０］。在枸橼酸西地那非药物说明中，其适应症没有涉及生殖领域，药品说明书注明不适用于妇女。现有文献也均为较小样本文献，无大样本随机对照研究，是否用于辅助生殖领域需慎重考虑。如确定需要使用，使用前需进行详细的谈话及签署知情同意书。

6 橼酸西地那非与育龄期男性生殖功能

关于ＰＤＥ５抑制剂枸橼酸西地那非对育龄期男性生殖功能的影响，多数研究的结果是积极或正向的［８１］。育龄健康志愿者单次使用枸橼酸西地那非１００ｍｇ后１.５小时，枸橼酸西地那非及其代谢产物在射出精液中的量不足服药剂量的０.０００２％［８２］；枸橼酸西地那非不会改变育龄健康男性的精液参数［８２- ８３］。在针对少精子症不育男性的随机研究［８４］发现，枸橼酸西地那非等ＰＤＥ５ｉ可通过增强患者Ｌｅｙｄｉｇ细胞分泌功能，改善患者的精子浓度和精子活力。系统评价和Ｍｅｔａ分析显示［８５］，枸橼酸西地那非等ＰＤＥ５ｉ对精液量及精子浓度没有影响，但可适度增强不育男性的精子活力和正常形态精子的比例。

近期的一项大宗流行病学调查［８６］发现，我国不育男性的ＥＤ发生率高达５７.８％，其中轻度ＥＤ男性占３４.９％。根据现有临床研究结果，枸橼酸西地那非等ＰＤＥ５ｉ在改善或治疗不育患者ＥＤ的同时，可能对不育患者的精液参数产生积极的影响。

枸橼酸西地那非在勃起功能障碍、肺动脉高压以及生殖医学等领域均取得了一定的研究进展，本共识结合国内外文献及国内专家的临床经验制定，希望为临床医生提供用药指导和参考，同时使枸橼酸西地那非更好地体现临床价值。

参考文献（滑动查看）