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男性勃起功能障碍药物万艾可（伟哥，枸橼酸西地那非片，西地那非）全球第一个口服PDE5抑制剂——有机合成路线分享学习

admin2个月前 (12-25)皮肤科5

前言

说起蓝色小药丸——伟哥，基本上是无人不知，伟哥是治疗男子阴茎勃起功能障碍的有效药物。其英文名称为 Sildenafil(译名:西地那芬、西多芬、西地那非) 。

西地那非(139755-83-2)

分子式:C22H30N6O4S

分子量：474.58

CAS号：139755-83-2

西地那非(139755-83-2)的合成方法：

The methylation of 3-propylpyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester (I) with hot dimethyl sulfate gives 1-methyl-3-propylpyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester (II), which is hydrolyzed with aqueous NaOH to the corresponding free acid (III). The nitration of (III) with oleum/fuming nitric acid yields the 4-nitro derivative (IV), which is treated first with refluxing SOCl2 and then with NH4OH to afford the corresponding carboxamide (V). The reduction of the nitro group of (V) with SnCl2 dihydrate in refluxing ethanol gives 4-amino-1-methyl-3-propylpyrazole-5-carboxamide (VI), which is acylated with 2-ethoxybenzoyl chloride (VII) by means of triethylamine in dichloromethane yielding 4-(2-ethoxybenzamido)-1-methyl-3-propylpyrazole-5-carboxamide (VIII). The cyclization of (VIII) by means of NaOH and H2O2 in refluxing ethanol affords 5-(2-ethoxyphenyl)-1-methyl-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-7-one (IX), which is sulfonated with chlorosulfonic acid affording the chlorosulfonyl derivative (X). Finally, this compound is condensed with 1-methylpiperazine in ethanol at room temperature.

实验操作

3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯和硫酸二甲酯(16.8g，0.133mo1)混合，在90℃加热2h。将反应液溶于二氯甲烷，用碳酸钠溶液洗。分出有机层，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，剩余的固体用300g硅胶层析，以二氯甲烷洗脱，得24g无色的油状物的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅱ)，收率79%。Rf 0.8(硅胶；二氯甲烷：甲醇：乙酸=80：20：1)。化合物(Ⅱ)(20.2g，0.10mo1)悬浮于6mol/L的氢氧化钠溶液(50ml，0.30mo1)中，在80℃加热反应2h。加50ml水稀释，以25ml浓盐酸酸化。过滤得到12.3g淡棕色结晶的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸(Ⅲ)，收率71%，熔点150～154℃。将化合物(Ⅲ)(12.1g，0.072mo1)分批加到13ml发烟硫酸和11ml发烟硝酸的混合液中，保持温度在60℃以下。加毕，在60℃反应过夜。冷却至室温，倾入冰中。滤集沉淀，得11.5g白色的固体的1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酸(Ⅳ)，收率75%，熔点124～127℃。将化合物(Ⅳ)(11.3g，0.053mo1)加到50ml氯化亚砜中，回流3h。冷却，减压蒸出过剩的氯化亚砜。将油状的剩余物溶于50ml丙酮，然后将此丙酮溶液小心地加到50g冰和50ml浓氨水的混合液中。滤集沉淀，得8.77g淡黄色固体的1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酰胺(V)，收率78%。将化合物(V)(3.45g，16.2mmo1)和二氯化锡二水合物(18.4g，81mmo1)悬浮于乙醇中，回流2h。冷至室温，用2mol/L氢氧化钠溶液调至Ph值9。用二氯甲烷(3×150m1)萃取，萃取液合并，无水硫酸镁干燥。减压浓缩，剩余物用乙醚研磨，得2.77g类白色固体的4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酰胺(Ⅵ)，收率94%，熔点98～101℃。将化合物(Ⅵ)(3.0g，16.4mmo1)、4-二甲氨基吡啶(0.02g，0.164mmo1)和三乙胺(3.34g，33.0mmo1)溶于50ml二氯甲烷，在0℃和搅拌下，再加入溶于50ml二氯甲烷的2-乙氧基苯甲酰氯(6.1g，33.0mmo1)的溶液。任其升至室温，搅拌2h。减压蒸出溶剂，剩余物溶于250ml 19：1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂中．用100ml lmol/L盐酸洗，无水硫酸镁干燥。减压浓缩，粗品用200g硅胶层析，以97：3的二氯甲烷-甲醇洗脱，得到粉红色固体。用乙酸乙酯-己烷结晶，得2.2g淡粉红色固体的4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酰胺(Ⅶ)，收率40%，熔点153～155℃。氢氧化钠(54g，1.35mo1)和224ml 30%双氧水溶于2000ml水，分批加入化合物(Ⅶ)(233g，0.676mo1)，再加入700ml乙醇，回流2h。冷却，减压浓缩。在冷却下，往剩余的固体中加入380ml 2mol/L盐酸，然后用二氯甲烷(1× 700m1,3×200ml)萃取。萃取液合并，先后用碳酸钠溶液(3×400ml)和300ml盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物用1000g硅胶层析，用逐渐含0%到含1%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。粗品用300ml乙醚研磨，得152.2g无色固体的5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]吡啶-7-酮(Ⅷ)，收率72%，熔点143～146℃。在0℃和氮气保护下，将化合物(Ⅷ)(10.0g，32.1mmo1)分批加到20ml氯磺酸中，搅拌过夜。小心倾入150ml冰水中，用9：1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂(4×100ml)萃取。萃取液合并，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得12.8g白色固体的5-(5-氯磺基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]吡啶-7-酮(Ⅸ)，收率97%，熔点179～181℃。将化合物(Ⅸ)(750mg，1.80mmo1)悬浮于50ml乙醇，在室温和搅拌下，加入4-甲基哌嗪(5.50mmol)，搅拌4天。减压蒸出溶剂，剩余物溶于100ml9：1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂，用100ml饱和碳酸钠溶液洗。水层再用二氯甲烷-甲醇(3×100ml)萃取。所有有机层合并，无水硫酸镁干燥。减压浓缩，剩余物用甲醇-二甲基甲酰胺结晶，得西地那非，收率88%，熔点187～189℃。在叔丁醇钾存在下，化合物(X)在丁醇中回流8h，得到西地那非，收率90.2%。

西地那非(139755-83-2)的用法用量：

对大多数患者，推荐剂量为50mg，在性活动前约1小时服用；但在性活动前0.5～ 4小时内的任何时候服用均可。基于药效和耐受性，剂量可增加至100毫克(最大推荐剂量)或降低至25毫克。每日最多服用1次。下列因素与血浆西地那非水平(AUC)增加有关：年龄65岁以上(增加40%)、肝脏受损(如肝硬化，增加80%)、重度肾损害(肌酐清除率﹤30ml/分，增加100%)、同时服用强效细胞色素P450 3A4抑制剂(酮康唑、伊曲康唑增加200%)、红霉素增加 182%、saquinavir增加210%。由于血浆水平较高可能同时增加药效和不良事件发生率，故这些患者的起始剂量以25mg为宜。

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