在人类辅助生殖技术（ART）周期中，子宫内膜容受性是影响胚胎种植率的主要因素之一，而子宫内膜的厚度会对子宫内膜容受性造成影响。目前研究认为，月经周期中子宫内膜的厚度在一定程度上了反映子宫内膜的功能状态，过薄的子宫内膜会影响子宫内膜容受性并导致胚胎种植率降低，从而导致临床妊娠率、活产率的下降。因此，探讨薄型子宫内膜的病因和治疗，对于改善子宫内膜容受性，提高胚胎种植率，从而提高临床妊娠率、改善妊娠结局均具有重要意义。

1. 薄型子宫内膜的评价标准

现今的研究并未对薄型子宫内膜的评价标准达成共识。有研究认为，薄型子宫内膜指子宫内膜的厚度小于能够使胚胎成功种植的厚度阈值。对于胚胎能够成功种植的厚度阈值并不确定，现有的研究数据中胚胎成功种植的最低子宫内膜厚度仅为3.7mm。

Richter等发现，在1294个体外受精（IVF）周期中，子宫内膜厚度 ＜9mm 时的临床妊娠率约为53% ，而子宫内膜厚度≥16mm 时的临床妊娠率可升至77%。Shapiro等认为，子宫内膜厚度最低为6mm是胚胎成功种植的先决条件；而Mc Williams等则认为，影响ART周期的最低子宫内膜厚度为8mm。

AL-Ghamdi等发现，在2464个观察周期中，临床妊娠率从子宫内膜厚度≤6mm时的29.4%升至≥17mm时的44.4%。同时，测量时间的不一致也导致薄型子宫内膜的评价指标难以达成共识，现有的研究多将人绒毛膜促性腺激素（hCG）注射日与移植日的内膜厚度进行比较。

目前多数学者认为，在ART周期中，hCG注射日或给予黄体支持当天，超声测定子宫内膜厚度＜7mm就可以认为是薄型子宫内膜。

２.薄型子宫内膜的病因和病理生理特点

薄型子宫内膜的主要病因：

① 全身因素，包括内分泌系统功能和年龄因素等，子宫内膜雌激素和孕激素受体减少，以及生长激素（GH）分泌不足和排卵障碍等，都可能影响子宫内膜的正常生长；

② 子宫内膜血供不足，子宫肌瘤、子宫动脉栓塞等均可导致子宫内膜血供不足，从而使子宫内膜生长受限；

③ 子宫内膜损伤，如炎性反应、刮宫术和宫腔粘连等子宫内膜损伤都可以造成薄型子宫内膜，其中刮宫术被认为无论是否产生粘连都会导致薄型子宫内膜的发生；

④ 药物，如避孕药地诺孕素、枸橼酸克罗米酚等；

⑤ 不明原因性薄型子宫内膜可能与雌激素受体（ER）基因的多态性有关；

⑥ 其他，某些基础疾病（如高血压、糖尿病），以及不良生活习惯和体重过轻等因素均与薄型子宫内膜的发生有一定相关性。

考虑到血供对子宫内膜的生长起着至关重要的作用，Miwa等对其相关因素进行了评估研究，结果发现，薄型子宫内膜具有子宫螺旋动脉血流阻力大、腺上皮生长缓慢、血管发育不良和血管内皮生长因子（VEGF）表达减少的病理生理特点。

3.薄型子宫内膜的治疗

3.1 激素相关疗法

3.1.1 大剂量雌激素替代疗法（HRT）

HRT可使子宫内膜增厚，具有改善子宫内膜容受性的作用，因此被广泛应用于ART中。临床上多通过口服、皮下注射和肌内注射大剂量雌激素对患者进行治疗，近年发现阴道给药也不失为一种有效的给药方式。

张秦溪等发现，研究组患者在月经周期第5天开始口服枸橼酸克罗米酚50mg/d，连用５d，于月经周期的第10天开始通过超声连续监测患者的卵泡发育情况，当卵泡直径≥14mm 且内膜厚度＜7mm时，改用芬吗通雌二醇片（1mg／片）每晚睡前阴道内给药0.5mg ，至排卵后改为0.5mg隔日１次，排卵后２周停药。

结果显示，相较于仅口服枸橼酸克罗米酚的对照组，加用雌二醇的研究组患者的血雌激素浓度、子宫内膜厚度和妊娠率均显著提高（P值均＜0.05），且阴道给药剂量仅需口服剂量的1/10即可达到与口服相同的效果。这是由于阴道给药后雌激素通过阴道静脉丛直接进入下腔静脉，避免了肝脏的首过效应，而口服雌激素则有95％被肝脏代谢失活。目前，临床上对于由枸橼酸克罗米酚造成的薄型子宫内膜常选择HRT进行治疗。

3.1.2 他莫昔芬（TAM）治疗

有学者对61例胚胎解冻和移植（FET）的患者进行研究，其中TAM组（试验组）于月经来潮第3~5天开始口服TAM片，10mg/片，20~40mg/d，连续服用5d；HRT组（对照组）于月经来潮第2天开始口服戊酸雌二醇（商品名为补佳乐1mg/片）4mg/d，每４天增加2mg，共服用12~14d。结果显示，相比于HRT组，TAM 组子宫内膜准备时间较短（P＜0.05），子宫内膜厚度显著增加（P＜0.05），故认为 TAM可以促进体内雌激素的代谢，并在子宫内膜局部增加雌激素的合成，且能通过雌激素通路和非雌激素通路多途径促使子宫内膜的生长，但该研究结果存在生化妊娠率偏高的问题。

3.1.3 hCG子宫内膜准备

Beretsos等将50例至少有1次卵胞浆内单精子注射（ ICSI ）周期失败的患者随机分为两组，对照组（28例）使用长疗程基因重组促卵泡生成激素（rFSH），试验组（22例）在对照组的基础上使用hCG 进行预处理。

结果显示，试验组患者的子宫内膜质量显著优于对照组（P＜0.05）。Papanikolaou等对17例连续种植失败的薄型子宫内膜不孕症患者进行前瞻性队列研究，在其HRT治疗的第８或９天时，于皮下注射hCG 150U/d ，连续7d ，同时每天给予雌激素8mg，7d后使用超声检测患者的子宫内膜厚度。

结果显示，患者的子宫内膜厚度中位值从治疗前的5.2mm 增至治疗后的6mm（P=0.008），其中35.3%的患者的子宫内膜厚度增加＞20% ，17%的患者的子宫内膜厚度＞7mm，虽然仍有29.4%的患者的子宫内膜无增厚，但７例（41%）患者最终成功妊娠。

该研究认为，早期应用hCG促进子宫内膜厚度增加可能与内膜的hCG和（或）黄体生成激素（ LH ）受体有关，而这些功能性受体的表达存在周期依赖性，作为主要的胚胎信号之一的hCG 则发挥着启动和维持妊娠的重要作用。因此，对于冷冻胚胎的种植，在HRT治疗的增殖期连续7d使用150U hCG进行子宫内膜准备，不仅可使患者的子宫内膜增厚，还可以纠正子宫内膜容受性。由于该研究并未设置单纯应用雌激素的对照组，因此子宫内膜增厚是HRT 的作用还是由hCG启动这一点仍存在争议。

3.1.4 促性腺激素释放激素激动剂（GnRH）-a治疗

近年来，有研究者提出，在黄体期使用GnRH-a作用于子宫内膜和黄体，有助于提高胚胎种植率和活产率。Qublan等将120 例薄型子宫内膜（子宫内膜厚度≤7mm）患者分为安慰剂组（60例）和GnRH-a治疗组（60例，分别于采卵日、移植日、移植后3d 皮下注射GnRH-a 0.1mg各1次），结果显示，GnRH-a治疗组患者治疗后的雌二醇、孕酮水平均显著高于安慰剂组（P值均＜0.05 ），子宫内膜厚度显著大于安慰剂组（P＜0.05），胚胎种植率和临床妊娠率显著高于安慰剂组（P值均＜0.05 ）。该研究认为，GnRH-a可能通过内分泌－旁分泌途径对内膜和黄体产生作用，从而改善子宫内膜容受性。

3.1.5 GH的应用

禹虹等对5例无反应性薄型子宫内膜患者应用GH宫腔灌注联合HRT进行FET ，即在HR基础上，于月经周期第9~12天首次灌注Gh，6U/次，共4或 5次，结果显示，在GH宫腔灌注后，患者黄体酮日的内膜厚度显著大于首次灌注时（P＜0.05 ）。因此，该研究认为GH既能增加子宫内膜厚度，又能改善子宫内膜容受性，有利于提高胚胎种植率和临床妊娠率，其可能机制为GH在内膜作用于受体，通过内分泌- 旁分泌途径促使子宫内膜间质疏松、血管丰富、腺体丰富和腺腔增大，并促进多种内源性细胞因子分泌，从而改善子宫内膜容受性和胚胎种植环境，但该研究也提出宫腔灌注治疗的安全性仍需考虑。

3.2 改善子宫内膜血流灌注相关疗法

3.2.1 阿司匹林疗法

阿司匹林可以通过作用于前列腺素I2（PGI2）合成过程中的 环氧合酶（COX）降低血小板活性，改善局部血液循环；同时由于其具有抗炎作用，还可抑制由炎性反应引起的子宫血管收缩，从而降低子宫动脉阻力，改善子宫内膜血流灌注和子宫内膜容受性。然而，近来也有研究认为，阿司匹林疗法并不能提高胚胎种植率和临床妊娠率，可见该方法仍存在争议。

3.2.2 西地那非的应用

有研究将100例薄型子宫内膜不孕症患者随机分为两组：对照组（50例）患者口服戊酸雌二醇片（3~6mg/d），试验组（50例）患者在对照组的基础上加用阴道西地那非（商品名为万艾可）50mg，1~2次/d。

结果显示，试验组患者的子宫内膜厚度显著大于对照组 （P＜0.05），子宫动脉搏动指数（PI）、阻力指数（RI）值均显著低于对照组（P值均＜0.05）。

提示该方法有助于增加局部血液循环，从而提高妊娠率。西地那非是环磷酸鸟苷（cGMP）特异的5型磷酸二酯酶（PDE5）的选择性抑制剂，通过抑制PDE5提高一氧化氮（ NO）的舒血管作用，而PDE5分布于海绵体平滑肌、子宫动脉平滑肌等多种组织中。该研究认为，西地那非可作用于子宫动脉平滑肌，增加子宫动脉血流量，从而改善子宫内膜发育，因此可应用于薄型子宫内膜或反复种植失败患者的治疗。

3.2.3 己酮可可碱（PTX）和维生素Ｅ的应用

Acharya等观察了20例薄型子宫内膜（子宫内膜厚度 ≤６mm）患者的治疗情况，患者每天应用800mg PTX 和1000Ｕ 维生素Ｅ，平均持续用药时间8.1个月，子宫内膜厚度中位值从用药前的4.37mm 增至用药后的6.05mm ，８例患者最终成功妊娠。该研究认为，PTX作为甲基黄嘌呤衍生物，具有舒张血管、抑制炎性反应、降低血黏度等功能，并可通过对TNF-α 的拮抗作用提高胚胎种植率。

维生素 Ｅ作为重要的抗氧化剂，则通过抑制氧化应激来保护胚胎种植。Cicek等应用枸橼酸克罗米酚联合维生素Ｅ（400U/d ）刺激排卵（53 例），对照单独应用枸橼酸克罗米酚刺激排卵（50例）。结果发现，维生素Ｅ能增强不明原因的不孕症患者的子宫内膜反应性，提示维生素Ｅ对薄型子宫内膜可能产生疗效，但该疗法存在治疗周期过长的问题。

3.2.4 神经肌肉电刺激（NMES）和生物反馈疗法

Bodombossou-Djobo等对41例薄型子宫内膜（子宫内膜厚度≤7mm）患者进行研究，治疗组（20例）患者在HRT基础上从月经周期第９或10天开始每天行间断性阴道NMES 20~30 min，对照组（21例）予常规 HRT准备子宫内膜。

结果显示，治疗组患者治疗后的子宫内膜厚度显著增加，子宫内膜厚度中位值从治疗前的5.60mm 增至治疗后的7.93mm（P＜0.05），而对照组者的子宫内膜厚度从治疗前的5.50mm 增至治疗后的6.78mm（P＜0.05）；治疗组的妊娠率（42%）有高于对照 组 （35%）的 趋 势，但差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组中仅３例患者对该疗法无反应。

需要注意的是，该研究将治疗时间选在患者月经周期的第９或10天以防止过度出血，同时将阴道流血和其他出血性疾病作为禁忌证。NMES具有刺激平滑肌舒缩的功能，可能通过调控子宫内膜血管平滑肌的舒缩来加快血液流速，降低子宫动脉血流阻力，促进子宫内膜血流灌注，使子宫内膜厚度增加。

作者：徐伊宁  孙晓溪

本文选自：上海医学2019年第42卷第2期

未完待续>＞>>