殊途同归的减肥药和伟哥，再次展示：机制研究永远是药物开发的王道
Bringing medical advances from the lab to the clinic.
关键词：新药研发；适应症；观点
前言：
我们每年都会承接近百个来自于制药公司的项目，大部分是寻找产品的特有优势、小部分是寻找产品的分子机制、及扩大适应症的潜力。
前者容易做，通过对于产品的机制和临床试验入组人群，就可以找到区别化优势。比如早期的降脂药大战中，我们就清晰地建议：对于中国人群，不要和欧美一样用降脂药。因为食谱、体重完全不一样。
后者则很难做。项目组主管Halbert博士经常感慨：批准的稀里糊涂；很多获批药物甚至没有机制研究。解决方法仍然是回到分子机制，只是需要在该领域有造诣的科学家深度参与，寻找替代指标、做桥接研究策略等。
所以我们看好甚至投资的药物是：根据其分子机制，可以预判其广泛的适应症。由此该药物会持续收获一个个成功的临床试验，以及不断扩大适应症。
比如在癌症领域，我们很早就看好的PD-1/PD-L1抑制剂；在自身免疫性疾病领域，近2年都在一直密切关注着FcRn拮抗剂。
谁治好了卡特的脑内晚期恶性肿瘤？（2016年推文）
最近半年我们最关注的则包括GLP-1受体激动剂。
【解析GLP-1】国自然热点，由糖尿病扩展到一系列代谢相关疾病的明星靶点
GLP-1 2022丨由代谢性疾病研究、扩展成癌症和自身免疫性疾病研究热点；临床转化成果卓著
NEJM丨11 个月内体重平均减轻了 24%。高效的减肥药，真的来了！
这些药的共同特点是：分子机制非常清楚。也由此，研发人员可以不断探索新的适应症。
这个特征也曾经发生在治疗勃起功能障碍的伟哥上面，以及很多老药新用方面。
由此，我们请王宇歌博士分享他近日读到的一篇很有趣的文章。
（GLP-1受体激动剂的作用机制及潜在治疗）
GLP-1受体激动剂从治疗糖尿病开始，很快成为最受欢迎的减肥药；进一步发现其对糖尿病/超重所致的并发症如冠心病、肾病等有预防作用；由此开启野蛮成长之路。
减肥药和抗阳痿药的殊途同归，说明深入了解生理（生物学）机制永远是药物开发的王道。
因为疗效太好而提前终止临床试验！GLP-1 激动剂索马鲁肽对预防肾功能不全的进展有效
今天华盛顿邮报（WaPo）的The Post Reports非常有趣，讲了无法无天的Ozempic市场。这来源于WaPo记者Daniel Gilbert一篇引起巨大反响的文章【1】。
Ozempic，药品名为semaglutide（司美格鲁肽），它是丹麦公司Novo Nordisk（诺和诺德）开发的GLP-1R（胰高血糖素样肽-1受体）激动剂，通过模仿肠GLP-1的作用，增加胰岛素的产生，从而起到降糖的作用。
GLP-1/GLP-1R由在麻省总医院和哈佛医学院工作的Svetlana Mojsov等人发现，现在获得诺奖的呼声很高。
更重要的是，GLP-1R激动剂除了降糖的作用，还有一个非常显著的效果 - 减重；并在美国掀起狂潮。
比如Elon Musk就盛赞减肥药使他变得fit, ripped, and healthy【2】。
在Semaglutide出现前，医药市场上没有真正出现过一个可以显著减重的减肥药；Semaglutide是第一个可以显著减重的药物。除了Ozempic，Semaglutide另一个药品是Wegovy，2021年FDA授权了该药物用于治疗肥胖，这个指征被FDA批准后，Semaglutide销售异常火爆，仅在今年第三季度，Semaglutide的两种商品药Ozempic和Wegovy销售额就达44亿美元，这一切使Novo Nordisk的市值在过去两年几乎翻倍，在今年直追5000亿美元。GLP-1R激动剂成为了mRNA疫苗后生物制药市场最吸睛的新药产品，Semaglutide的市场价值前途无量。除了因为减重的显著效果，同时因为很多influencer（网红）带货，Semaglutide亦成为了时尚的标志（trending），这更使得Semaglutide变得异常紧缺。2022年，FDA将Wegovy和Ozempic贴上了严重短缺药物的标签。然而，这一短缺没有让其消费者望而却步。
WaPo记者Daniel Gilbert走访了大量销售Semaglutide的网络渠道，发现这些网站实际上在销售科研使用的Semaglutide原料药。这些网站将原料药粉、无菌水以及配制工具一同销售给客户，而他们的主要客户群是来自美国有减肥需求的女性客户。
Daniel Gilbert因此用Wild West（无法无天）来形容当下具有减肥需求的女性购买Semaglutide原料药使用的情况，这进一步反映了人们对Semaglutide的无限需求。我上大学时药理老师说过（虽然这属于anecdote），利润最高的药永远是三个指征：减肥、增强性功能、防脱发。
作为扩血管心内科药物开发、但最终成为抗ED药物的PDE5Is（5型磷酸二酯酶抑制剂） - Sildenafil（西地那非）的出现不仅成为了制药史的一个奇迹、创造了巨大利润，还使Furchgott、Murad、Ignarro获得了1998年诺贝尔生理学或医学奖。
而作为糖尿病治疗药开发并成为了历史上最有效的减肥药，Semaglutide即将超过Sildenafil的成功，预计产生trillion dollars（万亿美元）的利润，也许还会伴随产生诺奖。所以这一切又回到了我经常说的一句话：任何一个成功药物的出现都源于对一个生理机制、生物现象和生物分子的充分理解。
因此，我们要感谢那些做生物机制研究的无名英雄们。
编者按：
非常感谢王宇歌博士的解析。
目前已知，GLP-1受体激动剂具有以下的作用：
刺激胰岛素分泌：在血糖升高的情况下，GLP-1可以刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。
抑制胰高血糖素分泌：在存在食物的情况下，GLP-1可以抑制胰高血糖素的分泌，从而避免血糖过度上升。
延缓胃排空：这可以帮助减缓餐后血糖的上升速度。
提高饱腹感：这有助于减少食欲，从而对某些患者有助于减重。
由此，除了被用于2型糖尿病治疗外，GLP-1受体激动剂也因其减重效果，被用作治疗肥胖症的药物，以及降低糖尿病、肥胖等并发症。
这是生物制药领域最大的市场之一。也由此，不管是诺和诺德还是礼来，都受到极大关注。
GLP-1R激动剂还会有哪些适应症？
备受期待还有GLP-1受体激动剂对非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis）的疗效。
NASH的特点包括：1）肝脏中有过多的脂肪；2）肝脏炎症；3）肝脏细胞损伤，可能伴随纤维化。
如果不进行治疗，NASH可能会导致肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌。
近年来，由于GLP-1受体激动剂在调节血糖、减重和降低脂肪的功能，它们已经被研究为可能的NASH治疗方法。减轻体重和改善胰岛素抵抗都被认为是对NASH患者有益的。
其中一些研究显示，这类药物可以减少肝脂肪、炎症和纤维化的程度。
2023年10月17日，就在刚刚，Viking Therapeutics在ObesityWeek 2023 的口头报告中展示了其 GLP-1/GIP 双受体激动剂 VK2735 的 1 期临床试验的新数据【3】。
结果显示：
经过 28 天每周一次的 VK2735 治疗后，与基线和安慰剂相比，肝脏脂肪含量均大幅降低。
接受 VK2735 治疗的受试者肝脏脂肪较基线减少高达 47.2%。
这个结果为GLP-1/GIP 双受体激动剂治疗NASH的潜力提供了关键的证据。
除此之外，Viking自然也不会放过巨大的减肥市场，目前正在进行2 期 VENTURE 试验。
这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估 VK2735 的安全性、耐受性、药代动力学和减肥功效，每周皮下注射一次，持续 13 周。VENTURE 试验正在评估肥胖成人（BMI ≥30 kg/m2）或至少患有一种与体重相关的共病的超重成人（BMI ≥27 kg/m2）的治疗。
该研究的主要终点是从基线到第 13 周的体重变化百分比，次要和探索性终点评估一系列额外的安全性和有效性措施。
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参考文献：
【1】https://www.washingtonpost.com/business/2023/09/19/ozempic-semaglutide-compounding-pharmacies/
【2】 https://www.insider.com/elon-musk-weight-loss-drug-wegovy-semaglutide-fit-ripped-healthy-2022-10
【3】 https://ir.vikingtherapeutics.com/press-releases
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编辑：Henry，微信号：Healsan；加好友请注明理由。助理：ChatGPT
作者简介：美国Healsan Consulting(恒祥咨询)，专长于Healsan医学大数据分析、及基于大数据的Hanson临床科研支持。主要为医院科研处、生物制药公司和医生科学家提供分析和报告，成为诸多机构的临床科研外挂。
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