西地那非疗效不好，还有他达拉非和阿伐那非，换成谁更好？听分析
近年来，在世界各国人口老龄化形势愈演愈烈的背景下，世界卫生组织提出各国要全力打造健康老龄化的人类社会。而健康老龄化的宗旨，要求社会各界要重视中老年男性健康问题，特别是要对各类和慢性病、衰老相关的疾病，进行及时的干预和治疗。而勃起功能障碍（ED）作为中老年男性最常见的健康问题之一，近年来受人口老龄化、慢性病和亚健康状态的影响，其患病群体数量愈发高涨，因此及时的干预、治疗就显得非常重要。临床上，勃起功能障碍（以下简称ED）的主要治疗方式为药物治疗，PDE5抑制剂是首选的一类药物，而西地那非就是目前临床上，最常见的PDE5抑制剂之一。
西地那非是第一种PDE5抑制剂，作为代表药物之一，目前面对哪些困难？
作为世界上第一种PDE5抑制剂，西地那非从上市、流通再到临床运用，已经超过20年余。大量的多中心、双盲、平行、随机安慰剂对照试验研究证实，西地那非治疗ED存在确切的安全性和疗效性。药理研究发现，西地那非作为PDE5抑制剂，其药物的结构骨架、以及骨架周边的侧链和基团，能够和PDE5的活性中心呈互补性结合，因此西地那非和PDE5存在较强的亲和力，PDE5本质是人体内的一种酶，通过对这种酶精准、有效的抑制，即可增加cGMP的浓度，从而有效扩张海绵体动脉血管，改善勃起机制。
虽然西地那非作为第一种PDE5抑制剂，其药物分子结构、药理性质和作用机理，存在较大的临床价值。但随着西地那非在临床上，不断地广泛运用，其治疗疾病的安全性和疗效性也受到了一定的挑战，特别是疗效性。流行病学研究发现，ED的高危患病人群为中老年男性，而随着人口老龄化形势不断加剧，中老年男性比例越来越多。
而在这一部分中老年男性群体中，有相当比例的中老年男性患有慢性基础疾病，诸如高血压和糖尿病等，这些基础疾病会导致机体内的血管发生结构改变、血液动力学异常等病理变化。而这些病理和ED的病理机制，存在因果关系，因此这些病理变化会加重ED的病情程度。同时也给中老年男性ED治疗增加了困难，导致疾病的疗效下降。最新国内外的Meta荟萃分析数据显示，西地那非只对大约60%-70%左右的ED患者有效，而有30%-40%的患者，口服西地那非存在无疗效或者疗效不佳的情况。
口服西地那非疗效不佳的人，有哪些药物可作为首选的替代药物？具体有3种
临床上，对于口服西地那非疗效不佳的患者而言，尚有2类可供选择替代的药物治疗方案。其一是选择除西地那非以外的PDE5抑制剂治疗，诸如伐地那非、他达拉非和阿伐那非等；其二是联合使用激素类药物、外周血管扩张剂、中枢调节剂、中成药等，但鉴于这几类药物治疗ED，缺乏足够的样本量来证明疗效性和安全性，因此作为西地那非的替代药物治疗，在临床上受到较多的限制。所以在临床上，对于大多数口服西地那非疗效不佳的患者而言，在保守治疗的前提上，其首选的药物替代治疗方案为更换西地那非以外的其他PDE5抑制剂。
国内外有大量的文献报道和试验研究显示，对于口服西地那非无效或疗效不佳的患者，在采取适当的替换或者联合其他一类PDE5抑制剂治疗方案时，可有效改善治疗效果。为什么呢？因为除了西地那非之外，另外3种PDE5抑制剂伐地那非、他达拉非和阿伐那非，虽然药理性质和西地那非一样，但是药物的分子结构和西地那非存在较大的区别。药理研究显示，伐地那非、他达拉非和阿伐那非，这三种药物的化学官能团、基本骨架，都和西地那非存在明显的区别。也正因为如此，药物的几何异构、以及药物和人体内生物分子的键合形式各有特点，这也决定了药物口服后，在人体内的代谢学和动力学存在各自的不同点，因此药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄也有不同。
那么伐地那非、他达拉非和阿伐那非3种可供替换的药物中，选择哪种替换更好呢？
客观来说，虽然伐地那非、他达拉非和阿伐那非，都属于西地那非无效或者疗效不佳时，可供替换的药物。但由于三者各自兼具的药代动力学特点不同，因此这也决定了不同的替换药物，其所产生的疗效参数有差异。先说伐地那非。伐地那非作为拜耳公司在西地那非上市之后，快速跟踪研制的一种药物，其最大的特点在于药物骨架上连接的基团模拟了西地那非的药效团。但这种特性也导致了伐地那非口服生物利用度只有15%左右，生物利用度和药物的吸收程度关联密切，研究显示伐地那非的AUC（药时曲线下面积）74.5ng·h/ml，所以伐地那非虽然起效快，但药物的作用强度和生物利用度低。
再说他达拉非。研究显示，他达拉非的AUC高达8066 ng·h/ml左右，远胜于西地那非1685 ng·h/ml左右的AUC，这也说明他达拉非总的药物吸收程度要高于西地那非。这种药物特性主要依赖于他达拉非在人体内的代谢比较缓慢，半衰期时间更久（长达36小时），因此他达拉非是一种药物分子剂量更小、药效更为温和的一种药物。而正是基于这种药理性质，他达拉非的血浆峰值浓度逊色于西地那非。研究显示，西地那非的血浆峰值浓度为370ng/ml左右，而西地那非的血浆峰值浓度为560ng/ml左右，血浆峰值浓度反映了一定药物在人体内，能够达到的药物作用强度水平，因此他达拉非的最大作用强度不及西地那非。
最后说说阿伐那非。药代动力学研究显示，阿伐那非对比西地那非，是一种更强效的PDE5抑制剂，鉴于其对PDE5的亲和力更强，对其他PDE亚型得干扰也更小，因此其对受体的半抑制浓度IC50也更低（IC50 = 1 nmol·L-1），这说明阿伐那非治疗ED，引起的不良反应也相应会更少。除此之外，阿伐那非的血药浓度达峰时间是30分钟左右，血浆峰值浓度是1000ng/ml以上（按100mg剂量计算），而西地那非的血药浓度达峰时间是60分钟左右，血浆峰值浓度是570ng/ml左右（按100mg剂量计算），这说明相同剂量下，阿伐那非得药物起效时间和药物作用强度，都胜于西地那非。
总结
综上，因为伐地那非的生物利用度低、反映药物吸收程度的AUC较弱，而他达拉非虽然总的吸收程度具有优势，但由于反映药物作用强度的血浆峰值浓度却小于西地那非，因此伐地那非和他达拉非作为西地那非的替代药物，虽然有一定的优势和亮点，但也有些许弊端，而这种情况会削弱替换后的治疗疗效。而阿伐那非作为最新一代的强效PDE5抑制剂，因为其生物利用度尚可，且药物血浆峰值浓度和峰值时间有较大优势，因此弥补当西地那非血浆峰值浓度方面的不足，提升药物的作用强度。但值得注意的是，由于不同患者，其病情程度、个体差异和对药物的吸收程度不同，为了保障病情较大获益且把关安全性，在更换药物之前，还需要在医生指导下进行，避免更换药物过程，出现疗效不佳或其他不良事件风险。
