儿童支原体肺炎治疗中的超说明书用药（附表）
作者：海风
问1
穆药师：最近支原体肺炎患者特别多，我听您上次提到，如果有些患者常规使用阿奇霉素不见明显好转，可以选用喹诺酮类或四环素类药物？那现在有个4岁的患儿，对阿奇霉素效果不好，可以用选用哪种药啊？
问2
穆药师，快来，快来，您让我给患支原体肺炎正在使用阿奇霉素耐药的儿童使用四环素类或喹诺酮类药物，我看盐酸四环素片说明书上写着8岁以下儿童禁用，左氧氟沙星片说明书写着禁用于小于18岁的患者，但用于炭疽吸入（暴露后）的保护除外。这属于超说明用药吗？我该和患者如何沟通呢？
最近支原体肺炎爆发，以上问题在临床药师查房时经常碰到。
那对于儿童在支原体肺炎治疗中使用的常用药品是否属于超说明书用药？现在给各位小伙伴们一一道来。
超说明书用药
又称药品说明书外用法、药品未注册用法，是指药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法[1]｡
根据指南[2]，抗菌药物的超说明书使用是一种在临床上已存在的、门急诊和病房较普遍的现象，特别在儿童、重症患者的超说明书用法较为普遍，超说明书使用在50%以上。
儿科超说明书用药的原因[3]主要包括：老药新用、药品说明书自身缺陷、执业行为不规范、药品市场及药厂利益。
根据《全球住院儿童超说明书用药现状的系统评价》[4]，超说明书用药类型主要分为5类，包括无儿童用药信息、超年龄、超适应症和禁忌症、超剂量和疗程及超给药途径。
在《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023年版）》[5]中，支原体肺炎治疗的主要治疗药物：大环内酯类抗菌药物、新型四环素类药物、喹诺酮类抗菌药物、糖皮质激素。
临床药师对儿童支原体肺炎的治疗用药进行分析，并与我院相关药品说明书获批情况（见表1）进行对比，主要包括以下4方面超说明书用药。
表1儿童支原体肺炎的治疗用药说明书获批情况
药品通用名
药品说明书获批情况[6-12]
适应症
用法用量
适应人群
疗程
盐酸多西环素片
立克次体病、支原体属感染、衣原体属感染、回归热、布鲁菌病、霍乱、兔热病、鼠疫、软下疳；对青霉素类过敏的破伤风、气性坏疽、雅司、梅毒、淋病和钩端螺旋体病以及放线菌属、李斯特菌感染；也可用于中、重度痤疮患者的辅助治疗。
无治疗儿童支原体肺炎的剂量。
8岁以下儿童禁用
无治疗儿童支原体肺炎的疗程。
盐酸米诺环素片
适用于因葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、淋病奈瑟菌、痢疾杆菌、大肠埃希菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、绿脓杆菌、梅毒螺旋体及衣原体等对本品敏感的病原体引起的下列感染:败血症、菌血症；浅表性化脓性感染；深部化脓性疾病；急慢性支气管炎、喘息型支气管炎、支气管扩张、支气管肺炎、细菌性肺炎、异型肺炎、肺部化脓症；痢疾、肠炎、感染性食物中毒、胆管炎、胆囊炎。
无治疗儿童支原体肺炎的剂量。
8岁以下儿童禁用
无治疗儿童支原体肺炎的疗程。
盐酸莫西沙星片
18岁以上及以上患者呼吸道感染、皮肤和软组织感染、复杂腹腔内感染、鼠疫和盆腔脓肿
0.4g，qd，po
儿童和青少年（＜18 岁）禁止使用盐酸莫西沙星。尚未确定盐酸莫西沙星在儿童和青少年中的有效性和安全性。
5~21天
左氧氟沙星片
适用于18岁以上患者由敏感菌引起的呼吸系统感染，皮肤及软组织感染，泌尿生殖道感染，吸入性炭疽
成人：非复杂性尿路感染250mg，qd ，po；其他感染：500mg或750mg，qd，po
禁用于小于18岁的患者，但用于炭疽吸入（暴露后）的保护除外
一般疗程为3~28天，吸入性炭疽时疗程可达60天
妥舒沙星片
适用于敏感菌所致的下列感染：1.上下呼吸道感染：咽、扁桃体炎、急慢性支气管炎、支气管扩张、肺炎。2.泌尿生殖系统感染：肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、副睾炎、尿道炎、子宫内膜炎。3.胆道感染。4.肠道感染：细菌性痢疾、肠炎。5.皮肤软组织感染：毛囊炎（包括脓疱性痤疮）、疖、痈、丹毒。6.眼、耳、鼻、口腔感染：眼睑炎、睑板腺炎、泪囊炎、外耳道炎、副鼻窦炎、牙周炎。7.其它：乳腺炎、外伤及手术伤口感染。
口服，成人一日0.3～0.45 g（75 毫克规格 4～6 片，150 毫克规格 2～3 片），分 2～3 次服用，严重感染者一日 0.6 g（75 毫克规格 8 片，150 毫克规格 4 片），分 2～3 次服用。
氟喹喏酮类可使犬的承重关节软骨发生永久性损害而致跛行，在其他几种未成年动物中也可致关节病发生，18 岁以下患者禁用。在由多重耐药菌引起的感染、细菌仅对氟喹喏酮类呈现敏感时，权衡利弊后小儿方可应用本品。
无治疗儿童支原体肺炎的疗程。
注射用阿奇霉素
本品适用于敏感病原菌所致的下列感染，阿奇霉素治疗各种感染时推荐的剂量、疗程及适用患者人群不同，具体的用药方案请参阅【用法用量】。
本品治疗特定病原体引起的社区获得性肺炎时，推荐剂量为每日500 mg，单次静脉内给药，至少 2 日。静脉给药后需继以阿奇霉素口服序贯治疗，每日 500 mg （即 250 mg 两片） 给药 1 次，
注射用阿奇霉素在16 岁以下儿童和青少年中应用的疗效与安全性尚未证实。
有关本品（阿奇霉素干混悬剂）治疗儿科患者的信息请参阅阿奇霉素干混悬剂说明书中【适应症】和【用法用量】部分。
静脉及口服共计疗程7-10 日。
注射用甲泼尼龙琥珀酸钠
除非用于某些内分泌疾病的替代治疗，糖皮质激素仅仅是一种对症治疗的药物。
不同疾病有不同用法用量，但无儿童的具体用法用量。
无疗程推荐
一、 儿童支原体肺炎治疗中的超说明书用药
1.1 抗儿童支原体肺炎药物的超适应症用药分析
从表1中得知，儿童肺炎支原体肺炎在莫西沙星、左氧氟沙星、妥舒沙星相关说明书中无相关适应症，故如在儿童肺炎支原体肺炎使用此三类药物，属于超适应症用药。
查阅文献，杨梅[14]等参与了治疗1例儿童难治性肺炎支原体肺炎报道，主要介绍13岁患儿使用阿奇霉素治疗7d无效后，更换为莫西沙星继续7d，患者好转出院。合理的超说明书用药在一定程度上有利于患者疾病治愈，但其潜在的危害不容忽视。
故在使用药物之前，药师提醒医师给患者签署药品超说明书用药知情同意书，以规避医疗风险。
1.2 抗儿童支原体肺炎超适应人群用药分析
新型四环素类抗菌药物由于可能导致牙齿发黄和牙釉质发育不良，仅适用于8岁以上儿童。从表1中得知，8岁以下儿童使用属超说明书用药，需充分评估利弊，并取得家长知情同意。米诺环素的作用相对较强，多西环素的安全性较高，在推荐剂量和疗程内，尚无持久牙齿黄染的报道[5-6，13]。
喹诺酮类抗菌药物是治疗肺炎支原体肺炎的替代药物，对耐大环内酯类肺炎支原体肺炎具有确切的疗效，用于可疑或确定肺炎支原体耐药的大环内酯类药物无反应性性肺炎支原体肺炎、难治性肺炎支原体肺炎、重症肺炎支原体肺炎治疗。由于存在幼年动物软骨损伤和人类肌腱断裂的风险，18岁以下儿童使用属超说明书用药，需充分评估利弊，并取得家长知情同意[5-6]。
在《诸福堂实用儿科学》《马丁代尔药物大典》《儿科药物治疗学》《英国国家处方集 ( BNF) 儿 童 版》和 美 国 的《Pediatric ＆ Neonatal Dosage Handbook》等权威参考书中，均有儿童应用喹诺酮类药物的相关资料。美国 2011 年 PIDS /IDSA＞3 月龄婴儿及儿童 CAP 处理指南中指出，对于骨骼发育成熟的青少年，诊断肺炎支原体肺炎可使用左氧氟沙星和莫西沙星[15]。
对于重症肺炎支原体肺炎、危重症支原体肺炎患儿，从保障临床疗效的角度推荐静脉使用大环内酯类药物（如阿奇霉素），但是阿奇霉素静脉给药剂型用于 16 岁以下儿童使用仍为超说明书用药[16]。
1.3 抗儿童支原体肺炎超用法用量用药分析
根据表1，我们可以知道，四环素类和喹诺酮类药物在其相应说明书中无儿童的具体用法用量，根据指南[5]，当儿童应用四环素类和喹诺酮类药物时，药物推荐剂量及疗程如下：
多西环素：推荐剂量为每次2 mg/kg，每12小时1次，口服或者静脉。米诺环素：首剂每次4mg/kg，最大量不超过200mg，间隔12h后应用维持量每次2mg/kg，每12小时1次，口服，每次最大量不超过100mg。一
左氧氟沙星：
1）6月龄~5岁：每次8~10 mg/kg，每12小时1次；
2）5~16岁：每次8~10 mg/kg，1次/d，口服或静脉注射；
3）青少年：500mg/d，1次/d，最高剂量750mg/d，疗程7~14d。
莫西沙星：每次10mg/kg，1 次/d，静脉注射。
妥舒沙星：口服，每次6 mg/kg，2 次/d，最大剂量180mg/次，360mg/d。
另外，糖皮质激素主要用于重症和危重症患儿，常规应用甲泼尼龙2 mg·kg·d,部分重症患儿可能无效,需根据临床表现、受累肺叶数量、肺实变范围和密度、CRP和LDH水平、既往经验或疗效调整剂量，可达4~6 mg·kg·d;少数患儿病情严重,存在过强免疫炎症反应甚至细胞因子风暴,可能需要更大剂量[5]。
1.4 抗儿童支原体肺炎超疗程用药分析
对于多西环素、米诺环素的相关说明书中无治疗儿童肺炎支原体的疗程，故对于指南[5]推荐的四环素类药物的一般疗程为10d，亦属于超说明书用药。另外，3天或 5 天疗程，阿奇霉素治疗也常不能治愈重症支原体肺炎患儿，往往需要更长的疗程，也属于超说明书用药。
另外，对于糖皮质激素治疗的肺炎支原体肺炎，需每日评估疗效，若有效，应用24h后体温明显下降或者正常，若体温降低未达预期，需考虑甲泼尼龙剂量不足、混合感染、诊断有误、出现并发症或其他措施处置不当等因素。一旦体温正常、临床症状好转、CRP明显下降，可逐渐减停，总疗程一般不超过14d[5]。
药师总结
看到这里，小伙伴们是不是就豁然开朗了。
对于咨询中，儿童支原体肺炎患者对常规用药阿奇霉素不见明显好转的话，可以选用喹诺酮类或四环素类药物，但这需要做到以下几点：
1）必须尊重和保护患者的知情权和选择权：应向患者或家属、监护人告知超说明书用药的理由、治疗方案、预期效果以及可能出现的风险，征得患者或其家属的同意并签署知情同意，方可实施超说明书用药。
2）定期评估，防控风险：建立临床监测和定期评估制度，并与药学专家就疗效和出现的可能不良反应保持沟通，及时终止不合理或不安全用药。
参考文献：
[1]中国医药教育协会感染疾病专业委员会,中华结核和呼吸杂志编辑委员会,中国药学会药物临床评价研究专业委员会.抗菌药物超说明书用法专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,2015,38(6):410-441.
[2]国家卫生健康委合理用药专家委员会，国家抗微生物治疗指南(第3版) [M].人民卫生出版社,2023.
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[5]中华人民共和国国家卫生健康委员会.儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023年版）[J].国际流行病学传染病学杂志,2023,50(2):79-85.
[6]江苏联环药业股份有限公司.盐酸多西环素片说明书（2015年版）.江苏:江苏联环药业股份有限公司,2015.
[7]广州白云山制药股份有限公司.盐酸米诺环素片(2006年版).广东:广州白云山制药股份有限公司,2006.
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[9]江苏恒瑞医药股份有限公司.左氧氟沙星片(2013年版).江苏:江苏恒瑞医药股份有限公司,2013.
[10]赤峰万泽药业股份有限公司.甲苯磺酸妥舒沙星片(2020年版).内蒙古:赤峰万泽药业股份有限公司,2020.
[11]Pharmacia & Upjohn Company LLC.注射用阿奇霉素（2022年版）.美国:Pharmacia & Upjohn Company LLC
[12]Pfizer Manufacturing Belgium NV.注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（2020年版）.比利时.Pfizer Manufacturing Belgium NV.
[13] Pediatrics. AAo. Red Book：2021-2024 report of thecommittee on infectious diseases［M］.Itasca：IL，2021.
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[15]Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America．The management of community-acquired pneumonia in infants and children older than 3 months of age:clinical practice guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America［J］．ClinInfect Dis，2011，53( 7) : e25-e76．
[16]杨梦婕,周密.儿童肺炎支原体肺炎治疗药物如何选择[J].中国合理用药探索,2023,20(10):17-19.
编辑：周美雪
文章来源：药师投稿
