1例交沙霉素治疗儿童肺炎支原体肺炎的病例分析
一点闲语
这篇文章早在2021年底就写完了
但是投稿几次后均未得到审稿老师的赏识
有的审稿老师认为患者不是吃药好的
而是没有做布地奈德等雾化治疗
（啊喂！在病史简介明明写了啊）
或者是觉得个案不足为奇
总之就是觉得交沙霉素平平无奇
不值得被重视
文章就拖到了2022年
投了一些论坛的征文也没被接受
直到2024年
我又想到了在文件夹吃灰的它
故拿出来分享
（当时的文笔还挺稚嫩）
目前
很多医生死扣使用写在指南/规范中的药品
一些药师也对它抱着不信任的态度
但给我时间
我要让指南改写！
摘要肺炎支原体是常见的儿童感染病原菌之一，目前临床上针对其感染推荐的治疗药物为大环内酯类药物抗菌药物，如阿奇霉素，备选红霉素、克拉霉素，但是目前肺炎支原体对阿奇霉素、红霉素的耐药率很高，国内外均推荐使用四环素类或喹诺酮类治疗耐大环内酯类肺炎支原体（MRMP）感染，但对于低龄儿童可选择的药物十分有限。本例案例中，临床药师通过寻找循证医学和药学证据，依据相关数据和推荐意见，结合患儿的临床表现和年龄，协助临床医师制定了交沙霉素的治疗方案。并从安全性、有效性、依从性三方面进行了药学监护，最后成功治愈一例儿童阿奇霉素无反应性肺炎支原体肺炎。
关键词：儿童；肺炎支原体；交沙霉素
一、病史简介
1.1 一般情况
患儿男，1岁6月，因反复咳嗽10+天。加重3天，发热半天于2020年12月4日入我院儿科。10+天前患儿无明显诱因出现咳嗽，为阵发性串咳，有痰不易咳出，无喘息、气促，无发绀 、抽搐，无发热，寒战，无血尿、血便等症状，病后于当地县人民医院诊断为1.急性支气管炎 2.急性喉炎 3.肺炎支原体感染，期间予给予阿莫西林克拉维酸钾、青霉素G、头孢他啶、阿奇霉素（具体用药不详）住院治疗8天后好转出院，出院后予阿奇霉素干混悬剂口服3天，期间服用药物后出现呕吐一次。3天前咳嗽加重，半天前出现发热，最高体温39℃，无腹泻、呕吐，无呻吟、尖叫，无发绀、呼吸困难等不适。1天前于我院门诊予注射用阿奇霉素治疗1次。病后患儿精神、睡眠、饮食尚可，大小便无特殊。体重无明显变化。入院查体：T 37.0 ℃，HR 125次/分，R 29次/分，体重11 Kg，身高86 cm。神志清楚，精神稍差。双肺呼吸音粗，未闻及罗音，其余查体未见异常。实验室检查：血常规：WBC 13.02×10^9/L，N% 36.4 %，L% 59.5 %，红细胞5.62×10^12/L，血红蛋白126g/L，血小板136×10^9/L；呼吸道病毒6项：副流感病毒IgM抗体 361.35 AU/mL，呼吸道合胞病毒IgM抗体0.28 AU/ml，腺病毒IgM抗体12.14AU/ml，柯萨奇B组病毒IgM抗体 2.40 AU/ml，肺炎衣原体IgM抗体（化学发光）21.17 AU/ml，肺炎支原体IgM抗体（化学发光）306.62 AU/ml。感染标志物：PCT 0.065 ng/ml、CRP 1.16 mg/L、ESR 14 mm/H。心肌酶谱、血生化、电解质、血糖、免疫组合未见明显异常。胸片：支气管肺炎征象。入院诊断：肺炎支原体肺炎。
1.2 治疗经过
入院后予以注射用阿奇霉素0.11 g +5%GS 120 ml 静脉输注 一天一次40ml/h、盐酸氨溴索注射液7.5 mg +5%GS 30 ml 静脉输注 一天2次，吸入用乙酰半胱氨酸溶液 3.0 g 雾化吸入 一天2次、吸入用布地奈德混悬液 0.5 mg +NS 2 ml 雾化吸入 一天2次、注射用重组人干扰素α-1b 20 μg+NS 4 ml 雾化吸入 一天2次治疗。当日夜间解黄色稀水样便1次，量多，无粘液、血便，急查大便常规结果无异常，12月5日，患儿仍咳嗽，深咳，伴鼻塞、流涕，精神一般。临床药师查房时考虑患儿入院治疗时间短，入院后期间无不良饮食史，治疗药物有阿奇霉素、氨溴索以及雾化药物，其中阿奇霉素引起胃肠道不良反应情况最为常见，因此考虑腹泻为阿奇霉素引起，但患儿每日腹泻次数少，无腹痛、无脱水症，建议继续阿奇霉素治疗，同时降低输液速度为30ml/h，延长输注时间至4h。12月6日，患儿无腹泻，仍频繁咳嗽，为串咳，伴少许痰液不易咳出，夜间出现一次发热，最高体温 38.1 ℃。12月7日，增加孟鲁司特钠咀嚼片 4 mg po qn，继续静脉输注阿奇霉素。12月8日，患者仍剧烈咳嗽，伴少许痰液不易咳出，较入院时无明显改善，查体肺部听诊无异常。当日临床药师查房并给出以下会诊意见：患儿病程10+天，期间出现2次发热，既往在当地县医院检查示肺炎支原体滴度异常，病初已行一个阿奇霉素治疗1个疗程，院外也曾口服阿奇霉素干混悬剂3天，但入我院后复查仍示肺炎支原体滴速为306.62 AU/ml（参考值＜20 AU/ml），入院后再次静脉使用阿奇霉素5日，目前患儿咳嗽伴痰液不易咳出症状无缓解，可能为肺炎支原体对阿奇霉素耐药致治疗效果不佳，建议予以交沙霉素片（0.1 g 口服 tid）治疗。管床医生采纳。12月9日，患儿开始服药，第一次服用交沙霉素片后因药品苦涩即刻出现恶心、呕吐一次，程度一般，临床药师建议与甜味易消化食物同服，家属采纳，后续患儿依从性改善并规律服药。12月11日，患儿咳嗽情况较前好转，精神可，无呕吐、腹泻等不适。12月12日，患儿白细胞 7.6×109/L、总胆红素 6.08 μmol/L、谷丙转氨酶 7 U/L，予以出院，临床药师告知家长，院外继续口服交沙霉素片至治疗满10日，期间需继续密切观察患儿是否出现恶心、呕吐、腹泻、腹痛、发热、皮肤黄染等，并于当地县医院复查肝功能。12月19日，电话随访，患儿家属诉患儿出院后遵医嘱继续服药以满10日疗程，期间无咳嗽复发或者加重，未出现恶心、呕吐、腹泻、腹痛及皮肤黄染，精神、饮食及睡眠均无异常，复查肝功能无异常。
二、临床治疗事件分析与讨论
2.1交沙霉素的抑菌作用机制
由于MP没有细胞壁，作用于细胞壁的β-内酰胺类抗菌药物如青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等对MP无效，不应使用，鉴于大环内酯类的安全性和对MP的有效性，以及对四环素类和氟喹诺酮类的不良反应担忧，目前各种指南、专家共识及其他文献等均推荐大环内酯类为治疗MP的一线用药，四环素类和氟喹诺酮类则作为大环内酯类药物治疗失败后的二线替代药物[1]。大环内酯类药物是一种抑菌剂，其抑菌机制是通过结合于核糖体50 s亚基的转肽酶中心与肽输出通道之间的部分，机械性阻塞通道而抑制肽的延伸，抑制病原微生物蛋白质的合成而发挥抑菌作用。在核糖体上的结合位点由23S rRNA结构域V的核苷酸组成，其中2063位、2064为主要组成部位，红霉素的作用位点有2063、2064以及2617，阿奇霉素的作用位点为2617，而交沙霉素的作用位点是2067，大环内酯类抗生素作用靶位见图1[2]。
图1 大环内酯类抗生素作用靶位
2.2交沙霉素的作用敏感性推测
大环内酯类药物中推荐使用的主要是有阿奇霉素或者红霉素[3~4]。但随着红霉素、阿奇霉素的广泛使用，目前近年来MP对大环内酯类药物的耐药率在不断攀升，当使用大环内酯类抗菌药物开始治疗后48 h，感染者则仍有发热，MP载量降低不明显，则可考虑MP为耐大环内酯类肺炎支原体（MRMP）[1]。2018年，刘可娜[5]报道了2012年-2016年连续5年监测的研究数据显示，5年内门诊MP感染的感染率逐年上升，但红霉素 、乙酰螺旋霉素 、阿奇霉素和克拉霉素在近五年的敏感率呈现逐年下降趋势，其中在2016年肺炎支原体对红霉素、阿奇霉素的敏感率仅为33.33％和61.57％。
MP的耐药机制主要为（1）靶位改变：基因突变或甲基化；（2）主动排外；（3）药物灭活。目前对于MRMP耐药的研究主要为结合位点的点突变，其中MP的23 S核糖体核糖核酸(ribosomal RNA，rRNA)结构域Ⅱ区和Ⅴ区特定位点的基因突变会降低大环内酯类抗菌药物和MP核糖体的亲和力，使MP产生耐药性[6-7]。当A2063G阳性、A2064G阳性表现为对14-环大环内酯类如红霉素耐药，C2617G阳性表现为对14-和15-环大环内酯类如红霉素、阿奇霉素耐药，A2067G阳性表现为对交沙霉素耐药[7]。Lucier等[2]及Okazaki等[8]报道了肺炎支原体主要是2063及2064位置上的AG碱基转换和AC碱基转换导致大环内酯类药物耐药。赵汉青[11]报道了2018年1月-12月收集的呼吸道1 994例标本中检出的肺炎支原体840株中96.0 %（806/840例）的MP阳性标本存在大环内酯类耐药基因突变，突变位点为A2063G或A2064G。因此，临床药师推测患儿入院治疗效果不佳原因为肺炎支原体对阿奇霉素耐药，而耐药原因可能是肺炎支原体的2063、2064及2617位均发生了基因突变，而2067位发生突变的可能性低，交沙霉素治疗可能有效。
2.3交沙霉素的治疗优势
目前，四环素类和氟喹诺酮类作为大环内酯类药物治疗失败后的二线替代药物。但四环素类禁用于8岁以下儿童。氟喹诺酮类常用药物在18岁以下人群因仍缺乏足够的数据证实其安全性，在无药可用情况下的尝试[1、6]。而交沙霉素无年龄限制。交沙霉素为十六元环大环内酯类抗生素，相对于十四元大环内酯有很多特点：胃肠刺激小，体内分布快而广，在胆汁中及肺中的浓度高，在吞噬细胞中的浓度是血清浓度的20倍；没有药物相互作用；无诱导耐药和泵出耐药，其作用位点为2067[6，10，11]。交沙霉素对敏感菌具有双重生长抑制机制：第一种，直接抑制肽的延伸。第二种，通过较早的使肽酰t-RNA在肽键延长阶段较早地从核糖体上解离而间接的抑制肽的延伸。并且当细菌产生交沙霉素耐药肽的时候，只能对第二种抑制机制有作用，这一点不同于红霉素[12]。2009年文献报道[13]，检出的MRMP体外敏感度实验结果示交沙霉素对肺炎支原体的MIC范围、MIC50、MIC90分别为0.01-64 mg/L、32 mg/L和64 mg/L，较红霉素（0.01-512 mg/L、128 mg/L、512 mg/L）、阿奇霉素（0.001-256 mg/L、128 mg/L、256 mg/L）更窄、更小。一项比较红霉素与交沙霉素治疗MP的研究结果显示，两者的有效性和安全性无显著性差异[14]。交沙霉素药品说明书中的用法用量：30 mg/（kg·d），口服，一日三次。
2.4交沙霉素的药学监护
在参与患儿诊治过程中，做到了如下药学监护：（1）是否有药物过敏或胃肠道不耐受：患儿静脉使用注射用阿奇霉素曾有过腹泻一次，口服阿奇霉素干混悬剂曾出现呕吐一次，服用交沙霉素期时因需将药品切割至相应剂量导致破坏制剂糖宝衣后味道苦涩，出现了一次恶心、呕吐，及时与家长沟通，建议混合于易消化伴甜味的食物中一同服用后，未再出现恶心、呕吐，且未出现腹痛、腹胀及腹泻情况。（2）肝功能：交沙霉素主要以代谢物经胆汁排出，所以对肝胆系统可能造成一定影响，期间密切患者肝功能，住院期间服用交沙霉素后，肝功能回示总胆红素、谷丙转氨酶无升高，院外复查肝功能也并未出现异常情况。
2.5交沙霉素的治疗疗程
患儿服用2日后临床咳嗽症状获得了明显缓解，考虑治疗有效，故继续治疗。《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识 (2015年版 )》[15]推荐阿奇霉素治疗时，轻症3 d为1个疗程，重症可连用5~7 d，4 d后可重复第2个疗程，而红霉素推荐疗程10-14 d，个别严重者可适当延长。停药依据临床症状、影像学表现以及炎性指标决定，不宜以肺部实变完全吸收和抗体阴性或MP-DNA转阴作为停药指征。结合患儿咳嗽缓解情况，影像学检查以及实验室检查结果，建议交沙霉素的治疗总疗程为10日。
三、小结
临床药师通过认真分析患儿先后雾化吸入布地奈德、口服孟鲁司特减轻气道高反应治疗，以及三个疗程的阿奇霉素治疗后仍反复咳嗽的可能原因为耐阿奇霉素肺炎支原体感染，在因禁忌或相对禁忌不能使用四环素类或氟喹诺酮类药物的情况下，通过了解不同大环内酯类抗菌药物的作用靶点及肺炎支原体的耐药现状后，考虑加沙霉素具有潜在治疗作用，进而为临床医师、患儿提供了交沙霉素治疗方案建议，医师采纳后，还进行了积极的药学监护，使患儿临床症状得到了明显缓解。
参考文献
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