一致性评价案例（四）--阿奇霉素干混悬剂
今天给大家带来一致性评价案例（四）-阿奇霉素干混悬剂的一致性评价药学信息。欢迎交流！
1、概述
阿奇霉素(Azithromycin)是在红霉素结构上修饰后得到的一种广谱抗生素，属于第二代大环内酯药物，主要用于治疗呼吸道及生殖道感染。可治疗多种病原体引起的儿童及成人的呼吸道感染，生殖道感染，沙眼衣原体感染等，并被多个国家和地区的医学指南推荐作为上述感染的一线治疗药物。阿奇霉素由克罗地亚的制药企业普利瓦（PLIVA）研制合成，1981年由SourPliva公司率先在前南斯拉夫上市，普利瓦虽然是东欧家喻户晓的制药企业，但不具有开发国际市场的能力，于是普利瓦公司将阿奇霉素的全球开发权转让给著名跨国药企辉瑞（Pfizer）和意大利Sigma-Tau公司。美国辉瑞公司第一家授让了该药的全球开发权，并将其推向全球市场，商品名为Zithromax (希舒美) ，1991年英国和美国上市，2003年希舒美已达到历史上的顶峰，高达20.1亿美元，同比增长率为32.6%，成为年销售额达到20亿美元的抗生素第一畅销品种，普利瓦也得到了辉瑞的巨额销售分成。
由于专利2005年到期，阿奇霉素亦从2004年开始便进入慢车道，但根据IMS(艾美仕市场研究公司)的数据显示，在2011年，美国的医生开具的阿奇霉素处方多达5530万张，销售收入超过4.6亿美元，全球的销量为18亿美元。
目前阿奇霉素制剂现已是临床应用成熟的品种，其原料药、片剂、胶囊、颗粒、干混悬剂、注射剂已载入2015版中国药典，目前批准生产的剂型还有分散片。
2、 国外上市信息
[1] [2]
美国FDA：1991年PFIZER阿奇霉素胶囊率先上市，后续开发了普通片、注射剂和干混悬剂，干混悬剂信息如下表[1]。
表1 美国上市信息
Drug Name
Active Ingredients
Strength
Dosage Form/Route
MarketingStatus
RLD
Company
ZITHROMAX
AZITHROMYCIN
EQ 100MG BASE/5ML
FOR SUSPENSION; ORAL
Prescription
No
Pfizer Limited
ZITHROMAX
AZITHROMYCIN
EQ 1GM BASE/PACKET
FOR SUSPENSION; ORAL
Prescription
Yes
ZITHROMAX
AZITHROMYCIN
EQ 200MG BASE/5ML
FOR SUSPENSION; ORAL
Prescription
Yes
FDA还批准了PF PRISM CV、LUPIN LTD、PLIVA、TEVA PHARMS的阿奇霉素干混悬剂仿制药上市。
英国EMC: 1991年PFIZER阿奇霉素胶囊率先上市，1996年干混悬剂上市。[2]
表2 英国上市信息
Drug Name
Active Ingredients
Strength
Dosage Form/Route
Company
ZITHROMAX
AZITHROMYCIN
EQ 200MG BASE/5ML
FOR SUSPENSION; ORAL
Pfizer Limited
EMC还批准了Sandoz Limited的阿奇霉素干混悬剂仿制药上市。
日本: 日本PMDA批准了阿奇霉素片和阿奇霉素颗粒剂，无干混悬剂。
3、
国内上市信息[3]
国产阿奇霉素干混悬剂：CFDA共批准31个国内生产文号，规格有0.1g，0.125g和0.25g，包含地产化原研辉瑞制药有限公司。以下为批文信息。
表3 国内上市信息
批准文号
品名
规格
厂家
国药准字H 20059064
阿奇霉素干混悬剂
0.1g
国药集团汕头金石制药有限公司
国药准字H20063830
阿奇霉素干混悬剂
0.1g
葵花药业集团(衡水)得菲尔有限公司
国药准字H20046655
阿奇霉素干混悬剂
0.25g
石药集团欧意药业有限公司
国药准字H20057604
阿奇霉素干混悬剂
0.1g
海南普利制药股份有限公司
国药准字H20046654
阿奇霉素干混悬剂
0.125g
石药集团欧意药业有限公司
国药准字H20074239
阿奇霉素干混悬剂
0.25g
海南全星制药有限公司
国药准字H20074238
阿奇霉素干混悬剂
0.125g
海南全星制药有限公司
国药准字H20057649
阿奇霉素干混悬剂
0.1g
海南全星制药有限公司
国药准字H20041281
阿奇霉素干混悬剂
0.1g
上海现代制药股份有限公司
国药准字H20057688
阿奇霉素干混悬剂
0.1g
大连天宇制药有限公司
国药准字H20057713
阿奇霉素干混悬剂
0.1g
辽宁富东制药有限公司
国药准字H20057207
阿奇霉素干混悬剂
0.1g
湖南迪诺制药有限公司
国药准字H20058153
阿奇霉素干混悬剂
0.1g
苏州东瑞制药有限公司
国药准字H10960112
阿奇霉素干混悬剂
0.1g
辉瑞制药有限公司
国药准字H10980217
阿奇霉素干混悬剂
0.1g
石药集团欧意药业有限公司
国药准字H20057591
阿奇霉素干混悬剂
0.1g
宜昌长江药业有限公司
国药准字H20057332
阿奇霉素干混悬剂
0.1g
哈药集团三精制药诺捷有限责任公司
国药准字H20103102
阿奇霉素干混悬剂
0.1g
南京厚生药业有限公司
国药准字H20103048
阿奇霉素干混悬剂
0.1g
哈尔滨儿童制药厂有限公司
国药准字H20094126
阿奇霉素干混悬剂
0.1g
山东淄博新达制药有限公司
国药准字H20084530
阿奇霉素干混悬剂
0.1g
北京首儿药厂
国药准字H20093669
阿奇霉素干混悬剂
0.1g
江西赣南海欣药业股份有限公司
国药准字H20083832
阿奇霉素干混悬剂
0.1g
浙江爱诺药业股份有限公司
国药准字H20083443
阿奇霉素干混悬剂
0.1g
西安利君制药有限责任公司
国药准字H20083473
阿奇霉素干混悬剂
0.1g
四川制药制剂有限公司
国药准字H20073900
阿奇霉素干混悬剂
0.1g
东北制药集团沈阳第一制药有限公司
国药准字H20073728
阿奇霉素干混悬剂
0.1g
石家庄市华新药业有限责任公司
国药准字H20064805
阿奇霉素干混悬剂
0.1g
江西红星药业有限公司
国药准字H20066930
阿奇霉素干混悬剂
0.1g
浙江康德药业集团股份有限公司
国药准字H20065329
阿奇霉素干混悬剂
0.1g
南通久和药业有限公司
国药准字H20059971
阿奇霉素干混悬剂
0.1g
山东绿因药业有限公司
4、进口情况
[4]
表4 进口药物信息
批准文号
品名
规格
生产厂家
备注
H20110402
阿奇霉素干混悬剂
200mg/5ml
PLIVA CROATIA Ltd
每盒1瓶,每瓶15ml；每盒1瓶，每瓶30ml
H20110403
阿奇霉素干混悬剂
200mg/5ml
PLIVA CROATIA Ltd
每盒1瓶，每瓶37.5ml
H20110404
阿奇霉素干混悬剂
200mg/5ml
PLIVA CROATIA Ltd
每瓶20ml，每盒1瓶
5、专利
2005年10月，阿奇霉素专利期满。
6、国内外制剂处方和工艺信息
表5 部分国家（地区）原研、参比制剂处方和工艺信息[5] [6]
国家/厂家
商品名
处方及工艺
美国/ Pfizer
ZITHROMAX
处方：阿奇霉素二水合物、羟丙基纤维素、无水磷酸钠、蔗糖、黄原胶、FD＆C红色＃40、人造橡胶香精、人造樱桃香精、人造奶油香精
工艺：推测为湿法制粒或直接混合。
英国/Pfizer
ZITHROMAX
处方：阿奇霉素二水合物、羟丙基纤维素、无水磷酸钠、蔗糖、黄原胶、人造橡胶香精、人造樱桃香精、人造奶油香精
工艺：推测为湿法制粒或直接混合。
7、原料信息[7] [8]
表6 阿奇霉素原料概况
中文名称
阿奇霉素
英文名称
Azithromycin
日文名称
アジスロマイシン
化学名
(2R,3S,4S,5R,6R,8R,11R,12R,13S,14R)-5-(3,4,6-Trideoxy-3-dimethylamino-TRICxylohexopyranosyloxy)-
3-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-3-syribo-hexopyranosyloxy)-10-aza-6,12,13-trihydroxy-2,4,6,8,10,11,13-heptamethylhexadecan-14-olide dihydrate
化学结构式
外观
一种白色结晶粉末
CAS
117772-70-0
分子式
C38H72N2O12、C38H72N2O12·2H2O
溶解性
易溶于甲醇或乙醇（99.5），并且几乎不溶于水
溶解度
在水中几乎不溶
分子量
749.00（无水物）、785.02（二水合物）
pKa
8.74（25℃）
Log P
4.02
BCS分类[7]
Ⅱ
晶型[8]
目前报道有多种晶型，原研晶型尚不确定
手性中心
多个手性中心
8、药典收载情况
[9]
表7 各国药典收载情况
原料
干混悬剂
EP8.7、BP2015、USP39-NF34、JP16、CP2015
USP39-NF34 、CP2015
表8 各国药典杂质控制
EP8.7原料杂质
杂质B：不超过2.0%；
杂质A，C，E，F，H，I，L，M，N，O，P：不超过0.5%；
杂质D和J的总和：不超过0.5%；
杂质G：不超过0.2%；
其他任何杂质：不超过0.2%；
总杂：不超过3.0%。
BP2015原料杂质
杂质B：不超过2.0%；
杂质A，C，E，F，H，I，L，M，N，O，P：不超过0.5%；
杂质D和J的总和：不超过0.5%；
杂质G：不超过0.2%；
其他任何杂质：不超过0.2%；
总杂：不超过3.0%。
USP39-NF34原料杂质
杂质a：NMT 0.5%；杂质b：NMT 0.5%；杂质c：NMT 0.5%；杂质d：NMT 0.5%；杂质e：NMT 0.3%；杂质f：NMT 0.7%；杂质g：NMT 0.5%；杂质h：NMT 0.5%；杂质i：NMT 0.5%；杂质j：NMT 0.2%；杂质k：NMT 0.5%；杂质l：NMT 0.5%；杂质m：NMT 1.0%；其他单个未知杂质：NMT 0.2%；总杂：NMT 3.0%。
JP16原料杂质
有关物质：正在另行规定。
CP2015原料杂质
杂质B：不大于2.0%；
杂质R、Q、J、I、S、A、H：不大于1.0%；
其他单个杂质：不大于1.0%；
总杂：不大于4.0%。
USP39-NF34制剂杂质
N/A
CP2015制剂杂质
杂质B：不大于2.0%；
杂质H、Q：不大于1.0%；
其他单个杂质：不大于1.0%；
总杂：不大于4.0%。
9、溶出度方法及数据[9] [10]
9.1 美国溶出度数据库和美国药典方法
美国溶出度数据库：
表9 溶出度数据库方法
Drug Name
Dosage Form
USP Apparatus
Speed (RPMs)
Medium
Volume (mL)
Recommended Sampling Times (minutes)
Azithromycin
Oral Suspension
II (Paddle)
50
Phosphate buffer, pH 6.0
900
10, 20, 30, and 45
USP39-NF34：溶出方法未收载
9.2 中国药典溶出方法
介质：pH6.0磷酸盐缓冲液，900ml,（0.1g和0.125g规格为500ml）;
溶出方法：桨法，100rpm；
溶出度标准：45min溶出度不低于75%。
9.3 溶出方法汇总
表10 国内外制剂溶出方法汇总
名称
标准来源
溶出介质
溶出方法
介质体积
溶出度接受标准
阿奇霉素片干混悬剂
Ch.P2015
pH 6.0 磷酸盐缓冲液
100rpm、桨法
900ml
45min溶出不低于75%
Azithromycin for Oral Suspension
美国溶出度数据库
pH 6.0 phosphate buffer
50rpm、桨法
900ml
N/A
10.仿制药和参比制剂体内药动学数据
[11]
Test(A):Azithromycin200 mg/5 ml power for suspension(Wockhardt Limited，India)
Reference(B):Azithromycin 200 mg/5 ml power for suspension(Pfizer Italia S.r.l.,StradaStatele, Latina,Ttaly)
空腹条件：
在进食条件下，服用阿奇霉素干混悬剂 Cmax 增加46%， AUC增加14%.
从参比制剂体内药动学数据看，药动学参数AUC、Cmax等变异系数较小（小于30%），即阿奇霉素属于体内变异较低药物。
11.一致性评价参比制剂选择
根据2016年03月18日CFDA关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告（2016年第61号） 附件1：普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则等文件[12]。
阿奇霉素虽然是由克罗地亚的制药企业普利瓦（PLIVA）研制合成，最早开发上市，但克罗地亚并不是欧洲主流国家，普利瓦（PLIVA）也不是国际知名制药公司，因此普利瓦（PLIVA）阿奇霉素干混悬剂并不能当成是可以作为参比制剂的原研。普利瓦（PLIVA）将阿奇霉素的全球开发权转让给著名跨国药企辉瑞（Pfizer），辉瑞（Pfizer）是全球知名制药企业，故辉瑞（Pfizer）阿奇霉素干混悬剂可以作为参比制剂的原研。
参比制剂选择：
①选择地产化原研厂家辉瑞制药有限公司产阿奇霉素干混悬剂0.1g作为参比制剂，但需要证明地产化与原研质量一致。
②选择原研厂家Pfizer Limited在美国或英国上市的ZITHROMAX作为参比制剂，尽管美国或英国上市的ZITHROMAX规格为200MG BASE/5ML，但是可以取ZITHROMAX一半用量作为对照研究。
因为地产化原研也属于一致性评价对象，要证明其与原研质量一致难度不小。从法规和参比制剂可获得性考虑，可选择在美国或英国上市的ZITHROMAX规格为200MG BASE/5ML阿奇霉素干混悬剂作为参比制剂。
参考文献
FDA橙皮书 http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/default.cfm
http://www.medicines.org.uk/emc/search
http://app1.sfda.gov.cn/datasearch/face3/base.jsp?tableId=25&tableName=TABLE25&title=国产药品&bcId=124356560303886909015737447882
http://app1.sfda.gov.cn/datasearch/face3/base.jsp?tableId=36&tableName=TABLE36&title=进口药品&bcId=124356651564146415214424405468
https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=db52b91e-79f7-4cc1-9564-f2eee8e31c45
http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/27498
http://www.tsrlinc.net/search.cfm
美国专利US7105179B2
EP8.7、BP2015、USP39-NF34、JP16、CP2015
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/index.cfm
http://www.mhra.gov.uk/home/groups/par/documents/websiteresources/con296397.pdf
CFDA关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告（2016年第61号）
附件1：普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则
附件2：普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则
附件3：以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则
