阿奇霉素经常用，这几点需知道！
*仅供医学专业人士阅读参考
不可与复方甘草片联用
撰文 | 张宇
支原体感染一度登上热搜，目前考虑支原体感染，首选仍是大环内酯类抗生素，如阿奇霉素。最近有同事小孩一直干咳，诊断为支原体肺炎，医生给予口服阿奇霉素，由于平时是爷爷奶奶看护，爱孙心切，觉得平时自己口服复方甘草片止咳效果不错，私自给孩子吃上，还好及时发现并制止，否则两者联用导致低钾血症，严重时心律失常。
01
阿奇霉素药理作用
阿奇霉素属于大环内酯类抗菌药物，具有耐受性好、依从性好、禁忌证少、不良反应少等优点。同时具有良好的抗生素后效应，在组织中的浓度高，半衰期长（68h）。药理作用主要包括抗菌、抗炎和免疫调节作用[1,2]。同时具有抑制生物被膜形成，减少氧自由基生成，抑制粘液高分泌改善粘液纤毛清除功能[2]。如儿童流感嗜血杆菌感染诊断及治疗专家建议（2019）[3]：强调针对儿童中耳炎，病原菌为流感嗜血杆菌（HI）感染且对阿奇霉素敏感者可优先予阿奇霉素口服。由未分型HI引起者因细菌极易在儿童中耳形成生物膜而致治疗失败，可以考虑联合应用阿奇霉素等大环内酯类抗菌药物抑制细菌生物膜的形成，增强抗菌效果。
02
有效性
一项2期随机临床试验[4]，确定对呼吸道合胞病毒（RSV）诱导的呼吸衰竭儿童给予阿奇霉素是否安全，并确定阿奇霉素治疗对鼻基质金属蛋白酶9（MMP-9) （与过敏性炎症反应有关）水平的影响。干预措施：接受标准剂量阿奇霉素（10mg/kg/d）、高剂量阿奇霉素（20mg/kg/d）或匹配的安慰剂生理盐水静脉注射3天。结果显示：两种剂量的阿奇霉素都是安全的。虽然治疗组中MMP-9水平没有变化，但接受高剂量阿奇霉素治疗的患者气管内MMP-9水平较低。
一项系统评价和荟萃分析[5]研究阿奇霉素治疗儿童哮喘的疗效和安全性。结果显示：治疗慢性持续性哮喘儿童，阿奇霉素联合抗哮喘药物（AAD）与单独使用AAD相比，可以改善治疗后1秒用力呼气量预测值/用力肺活量%（MD=10.24%；95%CI，6.44%-14.03%）和治疗后最大呼气流量预测值百分比（MD=7.00%；95%CI, 2.53%-11.47%) 。阿奇霉素与其他药物合用最常见的不良反应是胃肠道反应。结论：阿奇霉素可能有益于改善大龄哮喘儿童（6岁以上）持续性哮喘的一些临床症状和肺功能。但仍需要进一步研究。
由于耐药性、治疗时间延长和更多不良反应使得阿莫西林不太适合治疗中耳炎。一项meta分析[6]，在12项RCT研究（5600名，6个月至15岁儿童）。旨在比较阿奇霉素和阿莫西林/克拉维酸治疗儿童中耳炎的疗效和安全性。对2岁以下儿童[OR 0.96 95%CI（0.49-2.29）]和2岁以上儿童[OR 1.40 95%CI（0.93-2.11）]进行亚组分析，并进行随访疗效[OR 0.97 95%CI ( 0.83-1.15）]无统计学显着性差异。阿莫西林/克拉维酸组的临床不良事件多于阿奇霉素组，具有统计学显着性差异[OR 0.46 95%CI（0.43-0.56）]。结论：阿奇霉素治疗儿童中耳炎与阿莫西林/克拉维酸相当，且更安全、耐受性更好。
支气管肺发育不良（BPD），是导致儿童期及以后严重呼吸道疾病的原因。加上肺部不成熟，感染（尤其是解脲支原体感染）通过促进肺部炎症而参与慢性肺病的发病机制[7]。阿奇霉素，对解脲支原体非常有效，还具有有效的抗炎特性。可以尝试每日一次静脉注射阿奇霉素（20mg/kg，持续3天，然后再接受10mg/kg，持续7天），来减少BPD发生。有效性有待进一步大样本研究。
03
安全性
一项Meta分析[8]，共纳入14项RCT研究。结果显示，阿奇霉素治疗后不良反应发生率为24.20%，低于对照组的48.05%（OR = 0.42，95%CI 0.12-0.72，P<0.001）。在序贯治疗亚组中，阿奇霉素序贯治疗的不良反应发生率较低（OR = 0.29，95%CI 0.09-0.60，P<0.001）。在静脉给药亚组中，阿奇霉素的不良反应发生率较低（OR = 0.57，95%CI 0.12-0.84，P=0.003）。在口服给药亚组中，阿奇霉素的不良反应发生率较低（OR=0.45，95%CI 0.13-0.69 P<0.001）。总体而言，还发现阿奇霉素亚组的不良反应发生率显着低于其他治疗亚组。结论：阿奇霉素不良反应较少，安全性较好，这使得阿奇霉素成为治疗小儿呼吸系统疾病更具吸引力的选择。
04
不良反应
2021儿童静脉注射阿奇霉素超说明书用药建议指南[9]建议1：强烈建议静脉使用阿奇霉素治疗儿童肺炎支原体肺炎。关于不良反应总结如下：
一项meta分析[10]，纳入133项研究，报告了197675名接受阿奇霉素的新生儿、婴儿和儿童的4243项ADR。阿奇霉素主要不良反应为腹泻和呕吐，最严重的毒性是心脏毒性（QT 间期延长或心律不齐）和特发性肥厚性幽门狭窄 (IHPS)。RCT研究显示，与安慰剂相比，阿奇霉素并未显示出ADR风险增加（风险差异-0.17至0.07）。中剂量组（10-30mg/kg/天）QT间期延长发生率高于低剂量组（≤10mg/kg/天）（82.0%vs1.2%）。结论：阿奇霉素最常见的不良反应是腹泻和呕吐。最严重的罕见ADR（心脏QT延长和IHPS）的风险尚不清楚。安全性有待进一步评价。
大环内酯类抗生素可能引起[11]严重的皮肤-黏膜反应如Stevens-Johnson综合征（SJS）/中毒性表皮坏死松解症（TEN），应及时识别SJS/TEN并停用致病药物，对症支持治疗。首次症状出现的时间为1至14天（中位时间：3天）。
05
总结
阿奇霉素具备抗菌、抗炎和免疫调节等作用，是个多面手。由于耐受性好、依从性好，是儿童疾病明星药。安全性较好，不良反应主要为胃肠道反应，最严重的毒性心脏毒性和特发性肥厚性幽门狭窄风险尚不清楚，联合用药需谨慎造成心律不齐高风险因素如先心病、低钾血症等。
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参考文献：
[1] 李沛珊,刘莹.阿奇霉素抗感染治疗的药理作用、临床应用与不良反应研究[J].中国药物滥用防治杂志,2023,29(10):1771-1774.
[2] Maimon N, Lipton JH, Chan CK, et al. Macrolides in the treatment of bronchiolitis obliterans in allograft recipients. Bone Marrow Transplant. 2009 Jul;44(2):69-73.
[3] 中华医学会儿科学分会感染学组,中国儿童感染性疾病病原学及细菌耐药监测协作组,中华儿科杂志编辑委员会.儿童流感嗜血杆菌感染诊断及治疗专家建议[J].中华儿科杂志,2019,57(09):663-668.
[4] Kong M, Zhang WW, Sewell K, et al. Azithromycin Treatment vs Placebo in Children With Respiratory Syncytial Virus-Induced Respiratory Failure: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020 Apr 1;3(4):e203482.
[5] Pan X, Liu Y, Luo J,et al. The efficacy and safety of azithromycin in treatment for childhood asthma: A systematic review and meta-analysis. Pediatr Pulmonol. 2022 Mar;57(3):631-639.
[6] Dawit G, Mequanent S, Makonnen E. Efficacy and safety of azithromycin and amoxicillin/clavulanate for otitis media in children: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2021 Apr 24;20(1):28.
[7] Lowe J, Gillespie D, Hubbard M, et al. Study protocol: azithromycin therapy for chronic lung disease of prematurity (AZTEC) -a randomised, placebo-controlled trial of azithromycin for the prevention of chronic lung disease of prematurity in preterm infants. BMJ Open. 2020 Oct 6;10(10):e041528.
[8] Sun YW, Cen YH, Chen MH, et al. Safety profiles and adverse reactions of azithromycin in the treatment of pediatric respiratory diseases: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2023 Dec 1;102(48):e36306.
[9] 国药理学会治疗药物监测分会、国家儿童健康中心、国家呼吸疾病临床研究中心、中华医学会儿科学会呼吸分会. 2021儿童静脉注射阿奇霉素超说明书用药建议指南.
[10] Zeng L, Xu P, Choonara I, et al. Safety of azithromycin in pediatrics: a systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2020 Dec;76 (12):1709-1721.
[11] Pejčić AV. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis associated with the use of macrolide antibiotics: a review of published cases. Int J Dermatol. 2021 Jan;60(1):12-24.
：向宇
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