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【案例揭密】健康男性志愿者服用新型西地那非100mg口腔膜相比100mg传统薄膜包衣片的生物等效性研究

admin4天前皮肤科5

编者语：口腔膜剂这个小众的产品，获得的国内众多企业的追捧，目前国内已经批准了多种口腔膜剂的产品。我们也为同行推送了2篇涉及口腔膜剂的文章。

今天为同行推送这篇文章，用一个案例让同行了解下口腔膜剂生物等效性研究是如何做到的。本文来源见以下截图：

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健康男性志愿者服用新型西地那非100mg口腔膜相比100mg传统薄膜包衣片的生物等效性研究

摘要：我们开发了一种新的5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂，即西地那非口腔崩解膜剂，目的是研究口腔崩解膜剂的优点，并为目前治疗勃起功能障碍的市售产品提供替代方案。在一项随机、开放、双向交叉生物等效性研究中，对53名健康男性志愿者（18-51岁）单剂量给药后，对比西地那非100mg口腔崩解膜剂（IBSA）与100mg传统市售薄膜包衣片（万艾可®）的药代动力学。两个研究周期均在空腹条件下给药，根据随机交叉设计，每位受试者接受单次口服剂量为100mg的西地那非作为受试或参比制剂。临床试验用药物两次给药之间的洗脱间隔≥7天。给药后24小时内采集血样进行药代动力学分析。主要目的是对比受试与参比单剂量给药后西地那非吸收的速度（血浆浓度峰值；Cmax）与程度（从给药到最后观察到的浓度时间的曲线下面积[AUC]；AUC0-t）。观察次要终点是为了描述单剂量给药后西地那非的血浆药代动力学性质及其代谢物N-去甲基西地那非的生物利用度和安全性问题。西地那非100 mg口腔崩解膜剂和薄膜包衣片单剂量给药后24小时内，西地那非和N-去甲基西地那非的平均血药浓度-时间曲线几乎是重合的。西地那非和N-去甲基西地那非在生物利用度的速度和程度方面完全满足生物等效性试验的要求。两种制剂的不良事件发生率相似，且严重程度均为轻度至中度。结果表明，新的口服崩解膜剂可以与传统薄膜包衣剂互换使用。

关键词：西地那非、药代动力学、生物等效性、口腔崩解膜、PDE5抑制剂、N-去甲基西地那非

1.引言

自1998年美国食品药品监督管理局（FDA）批准万艾可®（英国塔德沃思辉瑞有限公司）以来，西地那非是首创环磷酸鸟苷特异性5型磷酸二酯酶（PDE5）的选择性抑制剂，公认是治疗男性勃起功能障碍安全且有效的药物。欧洲泌尿外科协会制定的男性性功能障碍指南建议将口服PDE5抑制剂作为治疗勃起功能障碍的一线药物。1

目前已批准PDE5抑制剂西地那非、他达拉非、伐地那非和阿伐那非用于治疗勃起功能障碍。尽管不同疗法的疗效没有明显差异，但每种PDE5抑制剂都有各自的药代动力学和副作用。1-5现有的PDE5抑制剂口服给药后起效时间可能会在30分钟内；而大多数男性在服药后至少需要延迟60分钟（他达拉非最多2小时，而阿伐那非和伐地那非的起效时间最短）。阿伐那非在口服给药后30–45分钟达到血浆浓度峰值（Cmax），t1/2为1.1–1.23小时。他达拉非的t1/2最长（约17.5小时），西地那非和伐地那非的t1/2为约4小时。

超过25年的临床经验已证实了西地那非的风险/效益比，并将其确立为勃起功能障碍的有效治疗选择。患有高血压、稳定型冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、糖尿病、创伤性脊髓损伤、阻塞性睡眠呼吸暂停、多发性硬化、肾功能不全、前列腺癌、帕金森氏病、抑郁症和创伤应激障碍等合并症的男性也可以服用西地那非。6通常以25、50和100 mg剂量给药，推荐起始剂量为50 mg，可根据反应和副作用进行调整。1和其他现有的PDE5抑制剂一样，西地那非常报告的不良事件（AE）包括头痛、脸红、消化不良、头晕和视力障碍，一般性质温和，具有自限性。1

自从辉瑞公司有关治疗勃起功能障碍的枸橼酸西地那非专利于2013年在一些欧洲国家到期以来，几种不同的西地那非制剂已经问世。PDE5抑制剂的口腔崩解膜剂和片剂已经开发出来，无需用水吞咽即可在患者口腔中崩解。7-12口腔崩解膜的定义是将合适物料制成单层或多层薄片，置于口腔中即可迅速分散，13只需要舌头上的少量唾液就能在给药后几分钟内溶解。除了给药不需要水外，口腔崩解膜还具有片剂（剂量准确，便于给药）和液体剂型（当活性物质主要通过口腔粘膜吸收时，由于绕过了肝脏首过效应，因此便于吞咽且生物利用度快速）的优点。

尽管口腔崩解膜剂通过改善特殊患者群体（儿童、老年患者和吞咽片剂或胶囊困难的吞咽困难患者）的依从性而具有特殊的意义，但相比于传统固体剂型，其便捷性、剂量准确性高和起效快有助于很多患者群体对其更加偏爱。14-16药物快速溶解、吸收和起效对晕动病和咳嗽、支气管炎和哮喘等过敏性发作的突然发作很有用。有些药物是从口腔、咽部和食道吸收的：胃前吸收可以提高生物利用度，从而减少剂量和不良反应。

口腔崩解膜比口腔崩解片剂具有优势，后者可能需要更复杂、更昂贵的产生工艺，在生产、储存、搬运和给药过程中存在硬度和易碎性问题，并可能存在窒息风险。16口腔崩解膜薄且具有柔韧性，可以生产成各种尺寸和形状，便于运输和储存。研究表明，五分之四的患者更喜欢口腔崩解剂型，而不是传统的固体口服剂型。15由于口腔崩解膜剂不需要用水给药，因此在肾功能损害、充血性心力衰竭或其他疾病等共病病症限制液体摄入，或者吞咽困难导致吞咽传统薄膜片剂困难的情况下，它们可能会提供额外的益处。低剂量下具有效力的药物最适合于口腔崩解膜给药，因为技术因素限制了药物的掺入；一般来说，膜剂中可以引入1%-30%w/w的活性药物成分。17

确保患者接受性和依从性的口感是开发口服药品的重要因素，也是决定口服制剂市场渗透和商业成功的主要因素之一。适口性和良好的口感是速溶膜剂所必需的，且可以使用各种技术来掩盖药物的味道。可以将香料、甜味剂和氨基酸添加到配方中，通常与其他掩味成分联合使用。传统甜味剂的来源是蔗糖、葡萄糖、果糖、葡萄糖、液态葡萄糖和麦芽糖。

韩国市售的西地那非口腔崩解膜剂的药代动力学对比表明，口腔崩解制剂的药代动力学与传统薄膜包衣片剂的药代动力学相似，并符合韩国食品药品监督管理局监管标准认定的生物等效性标准。18在该研究中，西地那非100 mg剂量受试/参比曲线下面积（AUC0–最后）几何均值比的90%置信区间（CI）为101.68%–114.78%，Cmax的90% CI为93.76%–109.76%。两种制剂均耐受性良好，未观察到严重的不良事件。Roh等人指出，新制剂可与片剂互换使用，并且由于给药便利性增强，因此或许是首选剂型。18

Institut Biochimique SA（IBSA，瑞士Pambio Noranco）开发了西地那非100 mg口腔崩解膜剂。这项研究的目的是评估健康男性志愿者单剂量服用新型西地那非100 mg口腔崩解膜和传统市售的100 mg薄膜包衣片后两者之间的生物等效性。

2.物料与方法

2.1物料

根据生物药剂学分类系统，西地那非归属为Ⅱ类原料药（高渗透性和低溶解性）。IBSA开发的新型西地那非口腔崩解膜在欧洲以25、50、75和100mg剂量获批。每片口腔崩解膜含有140.4mg枸橼酸西地那非，相当于西地那非100mg，呈40×45 mm长方形、柔韧、不透明的浅蓝色薄膜。药用辅料及其在配方中的作用详见表1。该产品是根据专利EP 1689374（用于药品和食品用途的自支撑膜）和WO 2014/049548（用于治疗和食品用途的速溶性口腔崩解膜）开发的创新型专利制剂。

表1西地那非口腔崩解膜的成分和辅料功能

成分

功能

枸橼酸西地那非

原料药

麦芽糊精（Glucidex IT6）

成膜剂

三氯蔗糖

甜味剂

柠檬香精

矫味剂

葡萄柚香精

矫味剂

聚醋酸乙烯酯的30%分散体（Kollicoat SR 30D）

填充剂

二氧化钛

颜料

靛蓝E132

色素

聚山梨醇酯20（吐温20）

表面活性剂

丙二醇单辛酸酯（II型）（Capryol 90）

表面活性剂

甘油

增塑剂

水

溶剂

简单来说，根据专利WO 2014/049548，制备过程包括以下步骤：

1.麦芽糊精、增塑剂、活性成分和其他辅料溶解/分散在水中。

2.将混合物涂布在脱模衬垫上，然后在控制温度、空气循环和涂布速度的烘箱中干燥。

3.将干燥的物质切割成卷轴，然后对膜剂进行按压、装袋并密封在合适的单剂量小袋中。

2.2研究设计

此项生物等效性研究是一项单中心、单剂量、随机、开放、双向交叉研究，在西地那非100 mg口腔崩解膜（IBSA，受试）和市售的万艾可100 mg薄膜包衣片（辉瑞，参比）之间进行。这项研究于2014年2月至2014年3月进行，包括筛查阶段和两周期的介入（治疗）阶段，临床试验用药物两次给药之间的洗脱间隔至少为7天。

西地那非IBSA 100 mg口腔崩解膜（批号L3002V21，有效期至2014年4月）受试治疗是在受试者吞下20 mL水预润湿其口腔后，由研究者直接将药品放置放在舌头上，不用水。

空腹条件下，受试者用240 mL水送服西地那非100 mg参比制剂（万艾可薄膜包衣片；批号A325702G，有效期至2018年2月）。不咀嚼药片。

两个研究周期均在空腹条件对受试者给药，根据随机交叉设计，符合条件的受试者接受单次口服剂量为100 mg的西地那非剂量作为受试或参比制剂。西地那非的剂量为100 mg是根据临床实践和25-100 mg推荐剂量范围选择的。

空腹条件下给药是按照测定生物等效性的欧洲监管指南进行的，因为该指南中认为空腹条件是检测制剂之间潜在差异最敏感的条件。

2.3受试者

符合以下入选标准的受试者有资格被纳入此项研究：男性，年龄在18-55岁之间（含）；知情同意书，包括在纳入研究前签署的书面知情同意书；体重指数为18.5–30 kg/m2（含）；生命体征（坐姿休息5分钟后测得收缩压100–139 mgHg，舒张压50–89mgHg，心率50–90次/分）；能够充分理解研究的性质和目的，包括可能的风险和副作用，并与研究人员合作，遵守研究要求。

排除具有以下特征的受试者：12导联心电图评估具有临床意义的心脏异常；临床上显著异常的体检结果；指示有身体疾病，临床上显著异常的实验室值，尤其是镰刀细胞性贫血，或其他可能干扰的研究目的的疾病史；已确定或推定对制剂的活性成分和/或成分超敏感，或有药物过敏史或一般过敏反应史；在本研究前3个月内参与任何试验药物的评估。

这项研究是根据《赫尔辛基宣言》、国际协调会议协调《药物临床试验质量管理规范》三方指南的原则进行的。独立伦理委员会审查并批准了研究方案、研究者手册和所有其他相关文件，瑞士联邦卫生当局批准了该研究（参考编号2014DR1005）。

2.4随机分组、治疗分配及评估

符合筛检合格标准的受试者于研究第1天回到临床中心进行封闭管理，在那里给他们分配一个连续的、记录在计算机生成的随机化列表上的随机编号，列表由合同研究组织生物统计学单位使用经过验证的Windows 9.1.3服务包4（10）版的SAS®的PLAN程序编写，并在研究开始前提供给研究现场。由于这是一项开放性研究，因此未采用掩蔽程序。

在每个研究周期的第1天8:00±1时，按照随机列表，在空腹条件下对每个受试者进行两次单剂量的100mg西地那非（一个是受试制剂，一个是参比临床试验用药物）给药。受试产品给药后立即根据5分制评估耐受性，其中0=非常不愉快，4=非常好。；两次给药之间的洗脱间隔至少为7天。给药后24小时内采集血样。在每个研究周期的第1-2天，分别在给药前、给药后1.5小时和24小时测量生命体征（血压和心率）。第2期给药后24小时的生命体征检查与最终评估相对应。在筛查时、每个研究周期的第1天和最后一次就诊时记录12导联静息心电图。在筛查和最终就诊时，采集血液和尿液样本进行常规血液学、血液化学、病毒学和尿液分析。

整个研究过程中对安全性/不良事件进行评估。研究者在筛查和最后一次就诊时进行了全面的身体检查。

2.5样品采集和药物浓度分析

通过插入前臂静脉的留置导管，将用于西地那非和N-去甲基西地那非那药动学分析的静脉血样（10 mL）收集在肝素抗凝管中，采用标准化程序，避免肝素对样品的任何污染。在每个研究周期的第1-2天，分别在给药前（0）、给药后6、15、30和45分钟以及给药后1、1.25、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16和24小时采集血液样本，每个研究周期共采集17个样本。血液采样时间点是根据已知的西地那非药代动力学性质选择的。血液样本在冰中最多储存20分钟，然后在4°C下以2500×g离心10分钟，获得血浆，将血浆在≤-20℃下冷冻保存在预标记的聚丙烯管中，直到进行分析。

在荷兰的分析实验室（Anaytisch Biochemisch Laboratorium BV[ABL]）用经过充分验证的液相色谱串联质谱法测定血浆等分试样中西地那非（游离碱）及其代谢物N-去甲基西地那非的浓度，定量下限为0.5 ng/mL。该方法是根据最新的欧洲监管指南有关生物等效性测定的生物分析方法验证进行验证的。

分析是根据《药物非临床研究质量管理规范》条例的基本原则进行的。

用于确定药物浓度的分析程序的完整细节见补充材料。

数据质量由瑞士萨格尔临床医疗服务总局保证，他们定期进行现场监测访问，并对病例报告表进行定期检查。所有研究文件和结果均按照瑞士CROSS研究的质量保证标准操作程序进行了审查。

2.6结果

本研究的主要目的是对比受试和参比单剂量给药后西地那非的吸收速度（Cmax）和程度（AUC0-t）。次要终点是为了描述受试和参比单剂量给药后西地那非及其代谢物N-去甲基西地那非的血浆药代动力学性质，包括Cmax、从给药到最后观察到的浓度时间的AUC（AUC0–t）、外推至无穷大的AUC（AUC0-∞）、t½、达到Cmax的时间（tmax）、末端消除速率常数（λz），和相对生物利用度（Frel），并评估单剂量给药后西地那非的安全性。

安全性评估包括治疗诱发的AE（TEAE）、生命体征（血压和心率）、体检和体重、实验室参数和心电图。

2.7统计分析

该研究的样本量是参考有关西地那非药代动力学的最新文献确定的，尤其是12名男性受试者服用两粒25mg万艾可薄膜包衣片后所开展的研究的结果。19药代动力学参数Cmax和AUC的最高变异系数估计为0.383。使用SAS 9.1.3软件（美国北卡罗北卡罗莱纳州里塞仕软件研究所）的Power程序和配对平均值选项计算样本量。将显著性水平α定为5%，假设受试/参比值均值比为1，认为50名受试者足以获得80%的幂，从而正确推断出两种制剂之间所有参数（Cmax和AUC）的生物等效性在80.00%-125.00%范围内。

对定量变量采用经典描述性统计，对定性变量使用频率进行描述。使用Phoenix WinNonlin®6.3版（美国加利福尼亚州山景城Pharsight公司）和SAS 9.3版（TS1M1）进行药代动力学分析和药代动力学参数的统计学分析。使用交叉设计的方差分析在对数转换后的数据上，对比受试与参比间西地那非和N-去甲基西地那非吸收的速度（Cmax）和程度（AUC）。将周期、疗法、序列和序列内的受试者看作变异源。

生物等效性的接受标准是让西地那非受试/参比AUC和Cmax几何均值比的90%CI均在80%-125%范围内。使用非参数Friedman检验分析tmax。

图1描述整个研究中受试者处置情况的流程图。

缩写：PTAE，治疗前不良事件。

3.结果

3.1受试者

共有54名受试者符合合格标准，被纳入研究并随机进行分组，其中53名受试者同时接受受试和参比治疗，并按照方案完成了研究。整个研究中受试者的流动情况如图1所示。一名受试者在第1周期的第1天，由于治疗前不良事件在给药前提前中止了研究。53名受试者均纳入安全性和药代动力学统计分析数据集。在15/54名受试者中观察到轻微的方案偏差（在预定时间点前10分钟测量的生命体征），但却不相关。虽然没有记录确切的膜剂崩解时间，但所有志愿者都确认药物在给药后1分钟内完全溶解（研究方案要求研究者在药物摄入后恰好1分钟时检查口腔，目的是确认口溶膜溶解）。

受试者的人口统计汇总见表2。受试者平均年龄为36.3岁（18-51岁），大多数为白种人（98.1%）。根据病史、手术史和体检结果，所有入选的受试者身心健康状况良好。平均体重为75.91千克（范围56.2–99.6kg）。

表2基线时安全性和药代动力学组（n=53）的人口统计学特征

年龄（岁）

36.3±8.7 (18–51)

体重（kg）

75.91±10.24 (56.2–99.6)

身高（cm）

174.5±6.5 (162–191)

BMI（kg/m2）

24.89±2.83 (18.9–30.0)

种族，白/黑，n(%)

52 (98.1)/1 (1.9)

注：数值为平均值±标准偏差（最小值–最大值）或数值（%）。

缩写：BMI，体重指数.

3.2药代动力学

表3汇总了西地那非血浆药代动力学参数的平均值±标准差（SD）及其药代动力学集（n=53）统计结果对比。图2显示了西地那非100 mg受试和参比治疗后24小时内两种临床试验用药物的药代动力学曲线。西地那非100 mg口腔崩解膜和薄膜包衣片24小时内的平均血药浓度-时间曲线几乎是重叠的。

表4汇总了N-去甲基西地那非药代动力学参数的平均值±标准差及其药代动力学集（n=53）统计结果对比。N-去甲基西地那非的平均血药浓度-时间曲线几乎是重叠的（图3）。

西地那非和N-去甲基西地那非在生物利用度的速度和程度（Cmax、AUC0-t和AUC0-f）方面完全满足等效等效性测试要求。具体而言，受试/参比几何平均值比的90% CI完全包含在生物等效性接受范围80%-125%内（表3，西地那非；表4，N-去甲基西地那菲）。

3.3适口性

大多数受试者（28/53；52.8%）认为西地那非100 mg口腔崩解剂的适口性良好/可接受。

3.4安全性

以单剂量受试或参比产品给药的西地那非耐受性良好。除一名受试者出现天冬氨酸转氨酶短暂升高（可能与参比产品有关）外，未观察到意外的TEAE。总的来说，22名（41.5%）受试者报告了37次TEAE：14名（26.4%）使用受试产品的受试者经历了20次TEAE，13名（24.5%）使用参比产品的受试者经历了了17次TEAE（表5）。

表3西地那非平均血浆药代动力学参数（n=53）

参数

受试

参比

点估计（%）

90%CI

Friedman检验

P值

Cmax(ng/mL)

645.30±281.83

664.96±317.91

99.53

90.33–109.68

—

AUC0–∞

(ng/mL × h)

1,971.10±978.16

1,900.25±957.31

105.00

99.38–110.94

—

AUC0–∞

(ng/mL × h)

2,001.10±1,008.96

1,932.13±987.70

104.79

99.20–110.71

—

tmax(h)

0.75 (0.50–3.00)

0.75 (0.25–2.50)

—

0.6121

注：各值除tmax、中位数（范围）外，均为平均值±标准差。点估计，受试/参比几何均值比。受试=100 mg西地那非口腔崩解膜；参比=100 mg万艾可®薄膜包衣片。

缩写：AUC，曲线下面积；CI，置信区间；Cmax，最大血药浓度；tmax，达到最大血药浓度的时间。

图2受试和参比治疗后24小时内西地那非平均血药浓度（+SD）随时间变化的曲线（线性标度）（n=53）。

注：受试=100 mg西地那非口腔崩解膜；参比=100 mg万艾可®薄膜包衣片。

缩写：SD，标准偏差。

研究者认为所有报告的TEAE均与治疗有关。最常见的TEAE是头痛，这是在7名（13.2%）使用受试产品的受试者和9名（17.0%）使用参比产品的受试者中观察到的。没有受试者因TEAE而退出研究。一名受试者因治疗前不良事件中止研究。研究中未发生严重不良事件或其他重大不良事件。

除了天冬氨酸转移酶水平的单次短暂升高外，未观察到治疗对血压、心率、体重、心电图或其他实验室参数的显著影响。

4.讨论

近年来，已经开发出各种创新型药物输送系统，包括膜剂、凝胶、咀嚼胶姆剂以及微米和纳米载药颗粒，作为传统剂型的替代品，目的是提高患者便捷性和可接受性，并提高依从性。口腔崩解膜（又称为快速溶解膜、薄片、口溶膜、口腔溶解膜等）不需要水即可在患者口腔中崩解，由包含亲水性成膜聚合物和活性药物成分的薄口腔贴片组成。当将薄膜放在舌头或口腔上时，唾液会使其水化，并迅速崩解释放药物供局部（口腔粘膜）和全身（胃肠道）吸收。

理想情况下，口腔崩解膜剂中所用亲水性成膜聚合物应该是无刺激、无毒和无味的；能快速崩解，易剥离和剪切，拉伸强度良好；价格低廉且稳定。14亲水性聚合物与其他赋形剂结合能够改善物理性质（如增塑剂），加入活性药物（如表面活性剂），可以改善口感。采用溶剂浇铸法、热熔挤出法、半固体浇铸法、固体分散挤出法以及碾压法等各种方法配制膜剂；溶剂浇铸法和喷雾法最为常用。14,16

IBSA 100 mg口腔崩解膜的药物开发是基于使用麦芽糊精作为成膜剂，甘油作为增塑剂，水作为溶剂。为了改善薄膜的机械性能和拉伸强度，引入聚醋酸乙烯酯。采用溶剂浇铸法，将由活性成分和辅料在合适溶剂中组成的粘性混合物延展和干燥，制备西地那非IBSA 100 mg口腔崩解膜。将均匀且无气泡和结块的混合物在衬垫上铺开并干燥，从而生产出表面均匀光滑、厚度约220µm的薄膜。然后将得到的薄膜切成所需尺寸的碎片。专利WO 2014/049548描述了IBSA口腔崩解膜的新颖性。

表4西地那非受试和参比100 mg剂量单剂量给药后，N-去甲基西地那非的平均血药浓度（ng/mL）（n=53）

参数

受试

参比

点估计（%）

90%CI

Friedman检验

P值

Cmax(ng/mL)

162.85±68.59

168.63±72.17

98.21

90.81-106.22

—

AUC0–∞

(ng/mL × h)

600.90±309.18

568.43±253.58

103.40

98.18-108.90

—

AUC0–∞

(ng/mL × h)

625.66±322.43

593.65±274.01

103.61

98.65-108.82

—

tmax(h)

0.75 (0.50–3.00)

0.75 (0.25–3.00)

—

0.0863

缩写：AUC，曲线下面积；Cmax，最大血药浓度；tmax，达到最大血药浓度的时间；CI，置信区间。

与许多被认为是最先进的膜剂不同，西地那非IBSA口腔崩解膜不使用普鲁兰作为成膜成分，普鲁兰是一种昂贵且难以获得的成分。基于其它成膜聚合物的配方可供选择，但在物理性能或溶出行为方面存在一些限制。定义为葡萄糖当量（DE）<20，没有甜味的营养性糖类混合物麦芽糊精，20由淀粉与合适的酸和/或酶部分水解获得，是生产口腔崩解膜的合适成分。他们的平均分子大小或许不同，通常使用DE值（即还原糖相对于葡萄糖的比例，以干基百分比表示）进行分类。然而，麦芽糊精通常需要添加浓度>10%的水胶体才能缩短溶解时间。但当亲水胶体与唾液接触时，它们往往会变成凝胶；因此，亲水胶体给人一种口腔内难以溶解的感觉。相反，基于麦芽糊精而不含亲水胶体的口溶膜往往物理性能较差，在储存过程中会出现硬化。当前的IBSA制剂通过在组合物中加入醋酸乙烯均聚物，避免了基于麦芽糊精和增塑剂的膜的硬化，因此能够在保持其优点的同时取代普鲁兰，使西地那非口腔崩解膜产品在溶解度和成膜方面具有优势。

生产具有包装和搬运程序所需的拉伸性能的口腔崩解膜是开发口腔崩解膜的关键问题。生产过程中，薄膜的柔韧性和强度可能会影响切割、成膜和包装。为了便于搬运，口溶膜应具有柔韧性，同时表现出保证硬度适当的拉伸强度。断裂伸长率应较低，避免薄膜在生产过程中发生变形。在开发IBSA口腔崩解膜的过程中，对拉伸性能进行了评价，计算拉伸强度、断裂伸长率和断裂拉伸能是为了确定合适的拉伸性能。

开展本文所述的研究是为了对比新的西地那非100 mg口腔崩解膜剂在健康男性志愿者中的药代动力学和安全性。在本研究中，根据当前欧洲生物等效性研究指南（CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1/Corr**，2010年1月20日），西地那非Cmax、AUC0-t和AUC0-f的90%置信区间在用于评估生物等效性的80%-125%范围内。因此，研究发现西地那非100 mg口腔崩解膜（受试）和100 mg薄膜包衣片（参比）在西地那非吸收速度和程度方面生物等效。西地那非代谢产物N-去甲基西地那非在生物利用度的速度和程度方面也显示出生物等效性。西地那非和N-去甲基西地那非达到药物浓度峰值的时间在两种试验药物之间没有显著差异。

安全性数据证实受试和参比试验药物以单次口服100mg西地那非的剂量给药，安全性良好。两种制剂的不良事件发生率相似，所有不良事件均为轻度或中度。没有严重的不良事件，也没有受试者因治疗相关的不良事件而退出。

图3受试和参比治疗后24小时内N-去甲基西地那非平均血药浓度（+SD）随时间变化的曲线（线性标度）（n=53）。

注：受试=100 mg西地那非口腔崩解膜；参比=100 mg万艾可®薄膜包衣片。

缩写：SD，标准偏差。

患者对勃起功能障碍治疗的满意度是一个复杂的个人问题，没有明确进行规定，无确切证明不同PDE5抑制剂之间偏好的证据基础。3,21-24患者的需求和期望千差万别，在决定治疗勃起功能障碍最合适的方法时，通过提供预期益处、可能的不良反应或并发症等有关治疗方案的相关信息，让患者及其性伴侣（若适用）参与决策过程很重要。1患者的满意度不仅取决于勃起反应和副作用，还取决于治疗在多大程度上满足患者的需求和期望以及动态关系。因此，随访评估以回顾干预的成功率，确定所有副作用，讨论患者对治疗的满意度以及重新审视他们的期望，对于确保最佳的长期治疗策略至关重要。

表5安全人群中的TEAE汇总（n=53）

TEAE

受试

参比

整体

AE数量

受试者n（%）

AE数量

受试者n（%）

AE数量

受试者n（%）

任何TEAE

14（26.4）

13（24.5）

22（41.5）

治疗相关的

14（26.4）

13（24.5）

22（41.5）

导致听到

0（0）

任何SAE

0（0）

注：受试=100 mg西地那非口腔崩解膜；参比=100 mg万艾可®薄膜包衣片。

缩写：AE，不良事件；TEAE，治疗诱发不良事件；SAE，严重不良事件。

比传统片剂更具优势的备选口服剂型的可用性拓宽了医生的处方选择。开发IBSA西地那非口腔崩解膜是为了提供一种安全、有效且稳定的口腔崩解膜剂，其在药学上与传统市售的薄膜包衣片剂品牌相当。如前所述，口腔崩解膜具有传统片剂（剂量精确、便于给药）和液体剂型（便于吞咽、生物利用度快速）的优点。IBSA制剂提供了一种方便、离散的摄入方法，起效迅速，不需要用水服用的剂型给患者带来了便捷性和可接受性，因为口腔崩解膜剂不需要用水服用，所以对难以吞咽传统薄膜片剂或每日液体摄入受到限制的男性尤其有益。

IBSA开发西地那非100 mg口腔崩解膜剂目的是为了认识口腔崩解膜剂的优势，即无需饮水或咀嚼即在口腔中快速溶解，并为目前治疗勃起功能障碍的市售产品提供替代方案。这项研究证实西地那非IBSA 100mg口腔崩解膜可以与传统薄膜包衣片剂互换使用。然而，正如大多数生物等效性和药代动力学研究的性质一样，这项研究是在数量有限的健康、相对年轻的受试者中进行的；因此，研究结果并不能直接延伸到有并发症的患者或老年人身上。

5.结论

西地那非100 mg口腔崩解膜剂和100 mg薄膜包衣片的药代动力学显示在统计学上无显著差异。结果表明，新型口腔崩解膜剂会是目前治疗勃起功能障碍的市售产品的有效替代品。

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