勃起功能障碍：药物治疗和康复
勃起功能障碍（ED）的药物治疗在过去几十年中发生了巨大的变化。然而，要对患者设定切合实际的期望，正确的咨询至关重要。每种药物治疗都必须与患者讨论危险因素、预后因素、治疗选择、正确用药和不良反应。
1介绍
勃起功能障碍（ED）的药物治疗在过去几十年中发生了巨大的变化。然而，要对患者设定切合实际的期望，正确的咨询至关重要。每种药物治疗都必须与患者讨论危险因素、预后因素、治疗选择、正确用药和不良反应。口服磷酸二酯酶 5 抑制剂 （PDE-5Is） 的出现是 ED 管理的革命性变化，因为这些药物具有高疗效、易用性、良好的耐受性和低至中度不良反应。口服PDE-5I被认为是一线治疗选择，而目前，其他医学和物理疗法可能首先用于选定的患者。这些包括真空装置、尿道内药物、海绵体内注射治疗、体外冲击波治疗和激素治疗。
1.1口服药物治疗：PDE-5I
磷酸二酯酶 5 抑制剂 （PDE-5I） 药物是治疗勃起功能障碍的最常见药物。
欧洲药品管理局（EMA）合成和批准的四种分子如下：
枸橼酸西地那非，1998年FDA批准用于治疗勃起功能障碍的第一种药物
伐地那非于2003年获得批准
他达拉非也于2003年获得FDA批准
阿伐那非于2012年获得批准
然而，他们不是勃起的起始者，需要充分的性刺激。
PDE5-Is实际上对约65%的患者有效;这类药物的有效性定义为患者进行充分的能力。分子的选择必须是个性化的;为了调查患者的合并症、频率和期望，必须进行充分的咨询。
1.1.1药代动力学和药效学特征海绵体的内皮细胞释放一氧化氮（NO），其激活鸟苷酸环化酶，进一步增强环鸟苷单磷酸（cGMP）的合成。cGMP是一种细胞内第二信使分子，可在平滑肌细胞中引起松弛和血管舒张作用。它被磷酸二酯酶降解和失活。目前已知至少有11种不同的亚型。在人类海绵体中，PDE-2、PDE-3、PDE-4 和 PDE-5 的比例更高。后者磷酸二酯酶是海绵体内表达最广泛的形式。用于勃起功能障碍的药物是PDE-5的竞争性抑制剂;因此，它们增强了一氧化氮的释放效果。抑制负责GMPc降解的酶的活性，它们允许环核苷酸响应硝能刺激的积累。最终结果是钙从细胞质隔离到内质网，小动脉和小梁平滑肌松弛和静脉血管收缩。
1.1.1.1西地那非西地那非是1998年进入世界市场的第一种勃起功能障碍药物[6]。他的发现是偶然的;事实上，最初，该药物将用于治疗高血压和心绞痛。该药物未证明对这一目的有效，但患者报告了意外的勃起。西地那非给药后30-60分钟生效，半衰期为4-8小时[8]。其作用可在药物摄入后持续长达12小时。大餐或摄入高脂肪食物后其有效性降低。市场上可用的剂量为 25 毫克、50 毫克、75 毫克和 100 毫克。一项安慰剂对照研究评估了使用不同剂量西地那非的 465 名患者的勃起改善情况。在剂量-反应研究中，治疗24周后，分别有56%、77%和84%的男性服用25mg、50mg和100mg西地那非的勃起改善。最常见的副作用是头痛（16%）、潮红（10%）和消化不良（7%）。其他副作用包括鼻塞、腹泻和视力改变。
1.1.1.2伐地那非伐地那非于2003年推出。摄入后30分钟有效。大多数患者报告在15分钟内勃起令人满意。它在市场上有 5 毫克、10 毫克和 20 毫克的剂量。起始剂量为10mg，可根据患者反应调整。最近还向市场推出了10毫克口腔分散剂量。脂肪餐后伐地那非的吸收减少。最常见的副作用包括面部潮红和鼻塞（9-11%）。一项安慰剂对照研究显示，使用5mg、10mg和20mg制剂的患者中，分别有66%、76%和80%的患者勃起改善有统计学意义。
1.1.1.3他达拉非他达拉非于2003年11月在美国获得批准。它具有特殊的药代动力学特性。摄入脂肪食物或酒精似乎不会影响吸收。摄入后约2小时达到血清浓度峰值与需要1小时的西地那非，伐地那非和阿伐那非不同。此外，分子的半衰期（t1 / 2）约为17.5小时。因此，长期给予他达拉非可增强勃起功能长达36小时，并可能恢复更生理的。然而，他达拉非的半衰期延长比其他PDE5-Is具有更高的长期不良反应风险。事实上，高达30%的服用他达拉非的男性报告副作用持续时间超过1-2小时。
1.1.1.4阿伐那非Avanafil是最新的d批准。它于2013年在市场上推出。现有制剂为50mg、100mg和200mg，推荐起始剂量为100mg。阿伐那非在口服给药后迅速吸收并迅速消除。在PDE5-Is中，阿伐那非对磷酸二酯酶5的选择性最高，因此副作用最小化。不良反应通常与PDE5-Is的已知药理学一致，最常报告的不良事件是头痛、潮红、背痛、恶心、肌肉痉挛和疲劳。此外，大多数这些事件是轻度的，可自我消退。活性成分在摄入后15分钟有效。脂肪餐中阿伐那非的吸收减少，持续时间约为6小时。Hellstrom等人在50mg、100mg和200mg阿伐那非剂量后，分别在15分钟内成功尝试了64%、67%和71%的剂量。慢性肾衰竭或肝功能不全患者不需要调整剂量。
1.1.2为合适的患者提供合适的分子任何比较不同药物有效性的双盲或三盲研究都不支持最佳PDE-5I的选择。
这种选择取决于患者的特征，例如频率（偶尔或定期使用，每周 3 次或更多次）、治疗预期耐受性和副作用。在最近的一项meta分析中，Chen等人表明，寻求立竿见影疗效的ED患者应从50mg西地那非开始，而其他患者可能受益于10mg具有更高耐受性的他达拉非。
1.1.3药理相互作用无供体药物与PDE-5I的关联可导致cGMP积累。这种情况可导致低血压和心源性休克。因此，摄入硝酸盐是PDE-5I给药的绝对禁忌证。考虑到药代动力学特征，接受PDE5-Is治疗胸痛的患者必须将阿伐那非、西地那非/伐地那非和他达拉非的硝酸甘油摄入分别延迟12、24和48小时。
1.1.4心血管安全PDE-5I的使用没有显示出对心血管系统的负面副作用;事实上，服用这些药物的患者心肌梗塞率没有增加。长期或按需使用耐受性良好，各种分子的安全性相似。
所有抑制磷酸二酯酶5的分子在以下情况下都是禁忌的：
静息性低血压患者（血压 <90/50 mmHg）
在过去 6 个月内患有心肌梗死、卒中或危及生命的心律失常的患者
高血压患者（血压 >170/100 mmHg）
时心绞痛患者
不稳定型心绞痛患者
充血性心力衰竭患者
1.1.5无应答者一些患者对口服PDE-5I反应不充分;这主要有两个原因：
1.不正确使用药物
2.缺乏规定分子的实际功效
关于不正确的使用，必须告知患者正确的摄入程序。
McCullough建议在确定PDE-5I治疗无效之前至少进行6/8周[29]。不正确使用的最常见原因如下：
1.未能使用足够的剂量。
2.缺乏性刺激或性刺激不足。
3.寻找时忽略药物的正确时机。事实上，在摄入和药理作用之间有一段时间，药物将无效。此外，一些患者需要更长的时间才能使药物开始起作用。
此外，药物的吸收可以通过摄入高脂肪食物或大餐来延迟。
临床医生始终需要验证患者是否服用了官方药物。不幸的是，黑市在过去几十年中有所增加;因此，无法保证未经授权和不受控制的片剂的有效性和安全性。除此之外，Marchal Escalona等人最近报道，编码PDE-5酶的PDE5A基因的多形性可能会影响药物的疗效。因此，使用PDE5i的受试者的临床反应可能存在差异。
1.1.6按需治疗与日常治疗最近，人们对每日PDE5I给药非常感兴趣，将其作为管理勃起功能障碍的一种新的创新方法。每日摄入治疗勃起功能障碍的优势是将药物使用与性活动完全分离，消除了患者表示的不愉快效果，如我觉得药物控制了我的性生活或我希望他们会这样做。我的勃起更自发地出现[33]。ED治疗的主要目标是改善勃起功能;然而，这种改善并不是性满意度的唯一因素。事实上，自信心和自发性勃起可能在提高患者总体满意度方面发挥重要作用[34]。在这方面，一项研究观察到，与按需开始使用西地那非治疗的患者相比，每天一次用他达拉非（OaD）开始ED治疗的患者报告的自尊和性自发性改善更大。另一方面，在IIEF-EF、性高潮功能、总体满意度领域和编辑评分的改善方面，两者之间没有显著差异。
关于耐受性，重要的是要强调，长期给予他达拉非似乎不会导致人组织中PDE5的上调，这种效应已在持续暴露于高剂量西地那非的大鼠组织中观察到[36，37]。这意味着针对西地那非发生快速反应现象，并且随着时间的推移，药物失去其有效性，因为产生更多的PDE5酶并且药物的浓度不再足以确保其抑制。另一方面，他达拉非似乎没有由于快速反应而随着时间的推移显示出其功效的丧失。他达拉非OaD的另一个好处是，每周两次以上的男性的总体药物暴露可以减少，而难以耐受更高剂量PDE5I的男性的副作用可以最小化]。
SURE多中心研究是首批研究慢性他达拉非给药有效性的试验之一：在一项为期12日的交叉项目中，4262例ED男性接受了20mg他达拉非治疗，每周3次或按需给予20mg[39]。这项研究的结果表明，超过60%的男性在研究的两组报告勃起功能正常化。两组中超过70%的男性报告能够成功插入并完成。对于任何疗效参数，常规给药和按需给药的成功率没有差异。治疗组之间的时间存在显着差异：在服用药物后4小时内，53%的按需组尝试，而只有29%的OaD组在此时间限制内尝试。这表明OaD组具有更大的灵活性。尽管疗效数据显示没有差异，但只有43%的入组患者首选他达拉非每周三次给药方案;因此，按需治疗是大多数男性的首选。无论如何，在SURE研究中，很明显常规给药也可能是一个不错的选择。每日他达拉非剂量对女性伴侣对性活动的满意度的影响也是最近引起兴趣和研究的话题。一项关于按需西地那非与他达拉非OaD的伴侣偏好研究表明，79%的女性伴侣更喜欢他达拉非OaD，理由是性亲密的方式更轻松，时间更灵活。据此，可以推断这种灵活性对许多患者的伴侣具有吸引力。
然而，必须指出的是，在一些研究中，副作用在较高剂量的他达拉非下更常见，但这种剂量反应关系并未在所有研究中得到证实。一般来说，这些副作用的发生率会随着长期治疗而降低。
1.1.7PDE5-I在康复中的应用
PDE-5I药物的出现也为根治性前列腺切除术（RP）和其他主要盆腔手术后的ED治疗带来了创新。应该强调的是，在接受根治性前列腺切除术的患者中，ED对PDE5I的反应不佳。然而，无论使用何种手术技术，这些药物都被认为是接受NS手术的患者的一线治疗;它们的有效性已被证明，因此根据欧洲泌尿外科协会指南进入治疗方案。西地那非的使用存在争议：尽管一些研究已经证明了按需大剂量给药和OaD给药的有效性，但2016年的一项随机研究否认西地那非OaD在恢复RP后ED方面有任何益处。
按需使用伐地那非10mg和他达拉非20mg均可有效改善NS前列腺切除术患者的勃起功能。他达拉非5mg OaD显示出相同的效果。此外，如果在手术后立即作为治疗方法引入，它有助于术后勃起功能的恢复和长度的维持。相比之下，按需使用他达拉非并未显示出这些特征[46]。然而，一旦停药，即使在治疗9个月后，治疗效果也会丧失[47]。
1.2真空安装装置
真空装置是一种手动或电动泵，用于在真空室中获得机械安装。dis包括一个分配阴茎的塑料管。当患者启动装置时，腔室达到真空，阴茎充血。收缩环可以放置在阴茎的底部，以便在性交期间保持勃起。与生理或药理诱导的勃起不同，阴茎靠近环的部分并不僵硬。它可能导致阴茎弯曲效应，而且阴茎皮肤会导致寒冷和暗淡。由于不舒服和痛苦的环定位，射精可能很困难。正如Montague等人所描述的，极端的负压会导致损伤。因此，出血性疾病患者或接受抗凝治疗的患者应避免真空治疗。文献中描述了轻微的并发症，例如无法射精、瘀伤、瘀点、麻木和疼痛。皮肤坏死是主要并发症，通常可以通过在30分钟内取下环来避免。
尽管有ED病因，真空装置治疗的满意率在27%-94%之间。然而，50%-64%的患者在2年后停止治疗。次数不频繁且合并症的患者可能受益于下述治疗，因为它无药物且无创，。
1.3前列地尔
前列腺素 E-1 及其合成制剂前列地尔是唯一经 FDA 批准用于治疗 ED 的海绵体内和经尿道疗法。药物被尿道吸收到海绵体，然后被海绵体吸收。前列地尔操作刺激腺苷酸环化酶。后者可增加cAMP水平并降低细胞内钙，进而导致动脉和小梁平滑肌松弛。
1.3.1主题路线局部给药途径（200和300μgVITAROS）比其他制剂侵入性更小。它是一种带有渗透增强剂的乳膏，可促进尿道吸收。患有轻度至重度勃起功能障碍的患者可以从这种治疗中受益。虽然文献数据不丰富，但据报道，与安慰剂相比，IIEF-勃起功能域评分有显著改善[54]。全身性副作用很少见，而红斑、烧灼和疼痛等局部副作用通常在2小时内自限性。
1.3.2尿道内尿道内途径（125-1000 μg MUSE，用于勃起的药物尿道系统）由使用适当装置管理到远端尿道中的小半固体颗粒组成。如果未达到阴茎强直，阴茎根部的环可用于保持勃起，从而增强静脉闭塞机制。患者报告的成功率约为50%。三分之一的患者报告和/或阴囊疼痛或不适。大约10%使用尿道内前列地尔的患者伴侣报告射精后阴道不适。低血压和晕厥也有1-5.8%的描述。局部疼痛是最常见的副作用（29-41%），而低血压发生在约1.9%和14%的病例中。尿道出血和尿路感染（UTI）分别见5%和0.2%的病例，与给药方式密切相关。异常勃起极为罕见，不到1%的病例报告。
1.3.3海绵体内注射海绵体内注射（ICI）允许化学勃起海绵体。对于PDE5-I无应答者（约25%的患者）或不能耐受口服药物副作用的患者，它被认为是最有效的非手术治疗。
ICI治疗不会出现全身副作用（因为没有观察到外周血管的变化）或药物相互作用。起病迅速，不受性刺激影响。
前列地尔是唯一获FDA批准用于海绵体内注射的药物，成功率为70%-75%，中位剂量为12-15mg[53]。一旦注射到海绵体中，该药物就可以松弛平滑肌纤维和导致勃起机制的随之而来的血管扩张。前列地尔在60分钟内被15-羟基脱氢酶代谢，该酶在人海绵体中非常活跃。报告的最常见副作用是通常在注射部位或勃起期间的疼痛或烧灼感（11-15%）。纤维化和小血肿也有报道。异常勃起被认为是最严重的副作用，但仅见于1%-3%的患者。纤维化 （1-3%） 可导致结节、弥漫性瘢痕形成、斑块或弯曲。在注射部位上方按压5分钟可防止瘢痕组织形成。
1.4体外冲击波疗法
1.4.1介绍冲击波（SW）是声波，当聚焦在解剖目标上时会传递能量。聚焦SW模拟组织中的微创伤，最终刺激内皮一氧化氮合酶（eNOS）、血管内皮生长因子（VEGF）和增殖核细胞抗原（PCNA）的释放。因此，促进新血管生成和随后的血流改善。
1.4.2ESWT和血管形成SW的影响已经研究了很长时间。体外和体内研究都存在于研究冲击波是否改善血管形成的文献中。空化和剪切应力是所涉及的主要物理机制。空化是由SW正相的压缩引起的，然后是组织的快速扩张。由于空化高度集中，SW对内皮细胞的细胞壁施加压力。几项研究证明了SW的生化作用，例如细胞膜的超极化以及RAS和eNOS的激活。应用SW治疗ED的基本原理来自对动物的几项研究：假设是改善海绵体的内皮功能和血管生成。
1.4.3ESWT和干细胞SW通过表达趋化因子（SDF-1，VEGF）刺激循环上皮祖细胞（EPC）的募集[74]。有证据表明，SW在骨组织中形成骨细胞中间充质干细胞的分化中的作用。这一过程可能由TGF-β和VEGF-A介导。Nurzynska等人观察到SW促进心肌细胞，平滑肌细胞和内皮细胞的增殖和分化。
1.4.4ESWT和勃起功能障碍一些关于糖尿病诱发ED功能障碍动物模型的研究表明，SW诱导神经、内皮和平滑肌的再生。最近对 602 名男性的 7 项随机对照试验进行的金属分析显示，SW 治疗后 IIEF-勃起功能域评分显著改善。得分的平均提高为4.17。这种改善具有临床意义。
然而，必须选择患者以最大限度地发挥SW的效果：年龄、合并症、长期ED、低IIEF-EF域评分以及对PDE5-i反应差可能对SW治疗的结局产生负面影响。2015年，Feldman等人对604名患者的八项研究的分析表明，SW对PDE-5I的应答者和无应答者都是安全有效的。
1.4.5ESWT协议对于ED的治疗，建议在4周内提供14，400个冲击波。在每个会话中，以0.09 mJ/mm的能量通量密度传递3600次，在轴上传递1800次（每个海绵体900次），向会阴传递1800次（每个阴茎900次）。每次疗程持续约20分钟，在诊室进行，无需麻醉。
1.4.6ESWT不良反应冲击波疗法几乎没有不良反应。在心肌缺血动物模型中，未观察到不良反应。在最近的一项金属分析中，Feldman等人]涉及604名患者，仅观察到轻微的不良反应，自限性和自我解决。
