癌症中的胆固醇代谢：机制和治疗机会
❀ 文章背景❀
每个哺乳动物细胞都可以通过甲羟戊酸途径合成胆固醇（图1a）。胞质溶胶中的两个乙酰辅酶A分子缩合，从而形成乙酰乙酰辅酶A，它与第三个乙酰辅酶A反应生成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)。HMG-CoA 被 HMG-CoA 还原酶 (HMGCR) 还原为甲羟戊酸，HMGCR是胆固醇生物合成中的主要限速酶。一系列酶促反应将甲羟戊酸转化为焦磷酸法呢酯 (FPP)，它是甾醇和所有非甾醇类异戊二烯的前体。两个 FPP 分子缩合为角鲨烯使该过程产生甾醇。FPP 还产生香叶基香叶基焦磷酸 (GGPP)，FPP 和 GGPP 都可以异戊二烯化并激活几种致癌蛋白，例如 Ras 。角鲨烯随后被角鲨烯环氧酶 (SQLE) 氧化为 2,3-环氧角鲨烯，后者被环化为羊毛甾醇。在接下来的步骤中，羊毛甾醇在最终转化为胆固醇之前遵循 Bloch 途径、Kandutsch-Russell 途径或混合途径。
胆固醇代谢产生必需的膜成分以及具有多种生物学功能的代谢物。在肿瘤微环境中，细胞内在和细胞外在线索重新编程胆固醇代谢，从而促进肿瘤发生。胆固醇衍生的代谢物在支持癌症进展和抑制免疫反应方面发挥着复杂的作用。临床前和临床研究表明，控制胆固醇代谢可抑制肿瘤生长，重塑免疫学格局并重振抗肿瘤免疫。胆固醇对哺乳动物细胞的生存和生长至关重要。胆固醇不仅仅是一种膜成分，它还是胆汁酸和类固醇激素的前体，它们可以引发或促进结肠癌、乳腺癌和前列腺癌。我们回顾了癌细胞中的胆固醇代谢、其在癌症进展中的作用以及胆固醇代谢物影响肿瘤微环境中免疫细胞的机制。我们还讨论了旨在干扰胆固醇代谢的治疗策略。
❀ 文章思路❀
癌细胞中重新编程的胆固醇代谢
作为快速增殖的细胞，癌细胞需要高水平的胆固醇来满足膜生物发生和其他功能需求。例如，胆固醇衍生的代谢物 6-oxo-cholestan-3β,5α-二醇在乳腺癌患者中含量丰富，可与糖皮质激素受体结合，随后促进肿瘤生长。一般而言，胆固醇代谢在很大程度上有助于癌症进展，包括细胞增殖、迁移和侵袭。因此，胆固醇消耗或运输封锁阻碍了各种癌症中的肿瘤生长和侵袭。
增加胆固醇的生物合成和摄取
胆固醇生物合成增加是许多癌症的标志。在脂质和/或氧气受限的情况下，例如在胶质母细胞瘤微环境中，主转录因子 SREBP2 及其下游靶标（包括甲羟戊酸途径酶）在肿瘤中显着上调。除了 SREBP2，另一种转录因子 RORγ 可激活胆固醇生物合成程序并促进三阴性乳腺癌的进展。
胆固醇生物合成还通过激活音猬因子、Notch 和受体酪氨酸激酶下游的细胞信号通路，在维持癌症干细胞方面发挥关键作用。此外，在乳腺球培养条件下，在患者来源的癌症干细胞中观察到胆固醇生物合成升高。这些证据表明，确保为癌症干细胞群提供足够的胆固醇供应对于支持癌症进展可能是必不可少的，从而突出了胆固醇在癌细胞中的基本作用。
与耗时耗能的从头胆固醇合成相比，增加胆固醇的摄取可能对癌细胞更有效。一个极端的例子是一些间变性大细胞淋巴瘤细胞，它们完全依赖胆固醇摄取来获得胆固醇，因为 SQLE 是胆固醇生物合成途径中的一种限速酶。这些癌细胞主动上调 LDLR，后者吸收外源性胆固醇作为支持增殖的替代策略。此外，SQLE 的丢失导致上游前体角鲨烯的积累，这通过维持膜多不饱和脂肪酸的适当组成来保护细胞免受铁死亡。
晚期前列腺癌中表达的 LDLR 水平较低但 SQLE 水平较高，因此表明对胆固醇合成的依赖程度高于对摄取的依赖。在肠道肿瘤发生的情况下，胆固醇合成和摄取都有贡献。虽然胆固醇摄取是癌细胞胆固醇的重要来源，但细胞如何在癌症进展过程中协调胆固醇生物合成和摄取是复杂的，仍有待阐明。
丰富的胆固醇衍生物：胆固醇酯和氧甾醇
CE 的积累是癌症的另一个常见特征。CE 通常存储在脂滴中，这是无处不在的胞质细胞器，可作为中性脂质（如 CE 和三酰基甘油41 ）的储存库。ACAT1 是在大多数组织中将胆固醇转化为 CE 的关键酶，并且似乎发挥促肿瘤功能，例如在胰腺癌和淋巴细胞白血病中。ACAT1 的抑制显着阻碍前列腺癌的进展。用 ACAT1 抑制剂 CP-113818 治疗可显着降低乳腺癌细胞迁移能力。在神经胶质瘤患者样本中，ACAT1 敲低显着阻碍了裸鼠异种移植模型中的肿瘤进展。在肝细胞癌患者中，蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析表明 ACAT1 升高是一个显着特征。ACAT1 抑制剂阿伐西米在 ACAT1 高表达患者来源的异种移植模型中的应用显着抑制肿瘤生长。因此，CE 似乎充当了癌细胞在需求增加的情况下可以利用的胆固醇库。该功能还解释了与癌症相关的 ACAT1 和脂肪酶等相关酶的上调，从而确保了酯化胆固醇和游离胆固醇之间的快速转化。
除了 CE，氧甾醇是另一组富含于肿瘤微环境 (TME) 的胆固醇代谢物。以胆固醇为前体，氧甾醇可以通过酶促或非酶促氧化过程产生。已经进行了广泛的研究以阐明 27HC 对癌细胞的影响。在雌激素受体阳性乳腺癌患者中，27HC 在乳腺组织和肿瘤中均升高。27HC的升高通过调节一系列基因（包括ARMT1和PARD6B等雌激素受体信号基因以及参与 GDFN-RET 信号通路的基因）来促进细胞增殖和肿瘤生长。
氧甾醇是抑制 SREBP 信号传导的已知 LXR 配体，它们很可能抑制细胞增殖。事实上，27HC 与 24( R / S )、25-环氧胆固醇通过调节 LXR 信号抑制胃癌细胞增殖和迁移。同样，27HC 治疗会阻碍结直肠癌细胞的细胞增殖，但这种作用是由激酶 Akt 的活化磷酸化减少而不是 LXR 活化介导的。总的来说，氧甾醇对癌细胞既可以是朋友也可以是敌人，这取决于特定的肿瘤环境。
胆固醇代谢的内在驱动因素
癌基因的增加和肿瘤抑制因子的丧失是癌细胞的关键特征。有趣的是，这些特征与胆固醇代谢的波动很好地对应。在正常的视网膜色素上皮细胞中，Akt 的激活导致 SREBP 及其在胆固醇途径中的靶基因的上调，因此表明癌基因激活和胆固醇代谢之间存在正相关。癌基因MYC是患者来源的脑肿瘤起始细胞中甲羟戊酸通路上调所必需的。这种甲羟戊酸途径的上调进一步上调了 microRNA miR-33b，从而增加了MYC表达并建立促进肿瘤生长的正反馈回路。在肝细胞中，癌基因 c-Fos 的表达抑制 LXRα 信号传导并提高胆固醇和胆固醇衍生代谢物（如氧甾醇和胆汁酸）的产生，这反过来又与炎症和肝细胞癌发生增加有关。致癌基因活性促进胆固醇上调，而肿瘤抑制因子具有相反的作用。例如，众所周知的肿瘤抑制因子 p53 上调胆固醇流出转运蛋白 ABCA1，从而限制 SREBP2 成熟并随后抑制甲羟戊酸途径。此外，他汀类药物对甲羟戊酸途径的抑制似乎可以有效地延缓 p53 功能丧失性癌症的肿瘤发生。
除了从头胆固醇生物合成外，肿瘤抑制活性还限制了胆固醇的摄取和酯化。在前列腺癌中，肿瘤抑制磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 的缺失会激活 PI3K-Akt 信号传导，并通过增加胆固醇摄取和进一步酯化导致 CE 积累。一致地，在由非酒精性脂肪肝疾病引起的肝细胞癌中，SQLE 表达显着升高。SQLE 水平的提高会导致 PTEN 表达下调和随后的 Akt 信号激活，从而提高 CE 水平并促进癌症发展. 总之，虽然癌基因促进活跃的胆固醇生物合成并促进肿瘤生长，但肿瘤抑制因子拮抗这种过度活化状态并维持胆固醇稳态（图1b）。因此，肿瘤发生过程中肿瘤抑制因子的缺失会导致细胞胆固醇代谢失调。
在 TME 中，胆固醇代谢通常会增强，从而支持癌症进展，这可以通过以下四个方面来证明：
（1）胆固醇生物合成增强，
（2）LDLR 对外源性胆固醇的摄取增加，
（3）ACAT1 提高胆固醇酯化和(4)增加氧甾醇的产生。
内在驱动因素包括：
（1）激活 MYC 等癌基因，从而导致甲羟戊酸通路激活并进一步上调 miR-33b 表达，从而通过正反馈增加 MYC 表达；
(2) c-Fos介导的LXRα转录抑制（NR1H3)，从而减少 LXRα 信号传导并促进胆固醇生物合成；
(3) 在依赖于目标 ABCA1 的过程中，p53 介导的甲羟戊酸途径抑制的丧失
(4) SQLE 介导的 PTEN 表达抑制和 Akt 激活，从而导致 CE 积累。
外在因素包括 ER 应激、低 pH 值和炎症调节剂，从而指导成熟的 SREBP2 (mSREBP2) 易位进入细胞核以进行激活。
影响胆固醇代谢的外在因素
TME的酸化
众所周知，糖酵解导致细胞分泌质子和 CO 2有助于 TME 的酸化。这些低 pH 条件会增加胆固醇的生物合成。在胰腺癌中，当细胞外 pH 值降至 6.8 时，SREBP2 易位至细胞核并激活下游靶基因的表达。重要的是，12 个低 pH 响应基因与 SREBP2 通路相关，并且与患者存活率负相关。
炎症性 TME
炎症通过多种机制与癌症发展密切相关。在肝细胞癌细胞中，用促炎因子脂多糖治疗可激活胆固醇的生物合成和摄取。这种作用是由 NF-κB 信号通路的两种成分 IKKα 和 TAB3 介导的，它们受 miR-195 的负调控。有趣的是，胆固醇水平的提高进一步加强了正反馈循环中的 NF-κB 信号传导。此外，细胞因子 TNF 的长期（24 小时）刺激可促进 SREBP2 活化并促进巨噬细胞极化。尽管这一过程发生在巨噬细胞中，但 TME 中的 TNF 也可能影响癌细胞中的胆固醇代谢。
TME诱导的ER应激
未折叠或错误折叠的蛋白在内质网的积累触发未折叠蛋白反应，其中，ER伴侣Grp78的释放导致内质网信号蛋白PERK、IRE1和ATF6的激活。这种未折叠蛋白反应的诱导会导致错误折叠蛋白的去除或细胞死亡，这取决于错误折叠蛋白的积累程度。在TME的恶劣条件下，低氧和低营养浓度诱导内质网应激和展开蛋白的适应性反应。
内质网是胆固醇生物合成、酯化和氧化的主要部位，内质网胆固醇水平在决定SREBP2激活方面起着主导作用。因此，内质网应激可能会影响胆固醇代谢。因此，二十二碳六烯酸处理在结直肠癌细胞系SW620中诱导内质网应激，并伴有胆固醇代谢关键基因的上调，如HMGCR、SREBF2和NPC1。尽管二十二碳六烯酸对SREBP2激活的影响与内质网应激无关，但内质网应激显著增加了SREBP2的水平。然而，对内质网应激如何调节胆固醇合成的了解是初步的，需要进一步的研究。总之，癌细胞通过激活胆固醇生物合成来应对不利的外部环境，从而允许细胞适应和更好的生存。
TME 中胆固醇和胆固醇衍生代谢物的功能
富集免疫抑制细胞
中性粒细胞正在成为 TME 中重要的免疫抑制群体，因此引发了关于哪些分子因素引导中性粒细胞进入 TME 的问题。特别是在各种癌细胞的条件培养基中积累，22HC 可以募集 CD11bhighGr1high中性粒细胞。出乎意料的是，在这种情况下，22HC 结合并激活 G 蛋白偶联受体 CXC 基序趋化因子受体 2 (CXCR2) 而不是 LXR 来募集中性粒细胞。此外，24HC 和 27HC 可以在其他癌症类型中募集中性粒细胞。在胰腺神经内分泌肿瘤中，缺氧诱导因子1a (HIF1α)使24s -羟基胆固醇升高，吸引中性粒细胞，从而促进血管生成。此外，在基于高胆固醇饮食喂养的乳腺癌模型中，已发现 27HC 可吸引多形核中性粒细胞和 γδ T 细胞，但会消耗细胞毒性 CD8 T 细胞，从而促进肿瘤转移。
MDSC 与中性粒细胞具有高度相似性，但也显示出独特的特征。最近的一项发现已将凝集素型氧化 LDL 受体-1 (LOX-1) 定性为区分多形核髓源性抑制细胞与嗜中性粒细胞的显着标志物。LOX-1 过表达已在不同的人类癌症中得到证实，并与较差的存活率相关。由于 LOX-1 是一种 LDL 受体，这些观察结果暗示了 TME 中 MDSC 中胆固醇代谢的重编程，从而提出了 LOX-1 过表达如何影响 MDSC 功能以建立免疫抑制微环境的问题。
除了嗜中性粒细胞和 MDSCs，TAMs 还可以由于胆固醇代谢的改变而重新编程。癌细胞分泌透明质酸寡聚体，从而增加 TAM 中的胆固醇流出，并将 TAM 引导至加速肿瘤进展的 M2 样表型。此外，25HC 与 G 蛋白偶联受体 1相互作用，并通过重组细胞骨架蛋白波形蛋白触发巨噬细胞和人血单核细胞的迁移。除了对 TAM 的这些影响外，25HC 还可以通过促进基质金属肽酶表达来促进胃癌细胞转移，而不影响细胞增殖和凋亡. 总之，这些证据表明氧甾醇会影响免疫抑制细胞，从而促进癌症的发展。
抑制免疫效应细胞
与癌细胞相似，活化的 T 细胞也经历快速增殖，因此依赖于升高的胆固醇代谢来提供足够的胆固醇。SREBP2 信号传导已被证明对 CD8 T 细胞增殖和效应器功能至关重要，而 LXR 信号传导负调节 T 细胞活化。因此，富含 TME 的氧甾醇可能通过 LXR 激活抑制 T 细胞抗肿瘤免疫，而 T 细胞内在胆固醇生物合成或摄取的上调可以增强 T 细胞抗肿瘤功能。
抑制胆固醇酯化酶 ACAT1 会重新编程 CD8 T 细胞中的胆固醇代谢，从而导致游离胆固醇在质膜上的积累。胆固醇然后直接结合 T 细胞受体并促进纳米簇，从而促进抗原诱导的信号传导和随之而来的胆固醇生物合成和摄取的上调。此外，胆固醇有助于建立成熟的免疫突触，用于靶向杀死癌细胞。
相比之下，在一项使用几种众所周知的表面标志物（如 PD-1、TIM-3 和 LAG-3）检查 T 细胞的研究中，TME 中的胆固醇积累已被证明会引发 ER 应激并进一步增加 T 细胞衰竭。然而，这些标志物也可以反映 T 细胞的活化。此外，T 细胞 ER 应激的原因可能是胆固醇代谢物，例如氧甾醇，而不是胆固醇本身。在体外极化的 CD8 T 细胞亚群 Tc9 中，产生标志性细胞因子 IL-9 所需的胆固醇水平远低于 Tc1 CD8 T 细胞亚群，因此反映了不同 T 细胞亚群中胆固醇代谢的异质性. 因此，仔细比较不同肿瘤浸润 T 细胞亚群中的胆固醇代谢非常重要，例如效应与记忆、功能与功能失调以及辅助与杀手。此外，外在和内在胆固醇的功能可能不同。内源性胆固醇生物合成和摄取的上调可能是有益的，而外源性胆固醇过多或过少都可能导致 T 细胞功能障碍。
抑制抗原呈递
来自几种癌细胞的条件培养基可以激活 DC 中的 LXR-α 信号传导，从而降低 DC 表面上 CC 趋化因子受体 7 (CCR7) 的表达。与 CCR7 在介导 DC 淋巴归巢中的作用一致，抑制CCR7 可抑制 DC 从肿瘤床迁移到引流淋巴结，从而抑制肿瘤抗原向 T 细胞的呈递。通过表达 SULT2B1b 阻断荷瘤小鼠的胆固醇合成或失活 LXR-α 配体，SULT2B1b 是一种胆固醇磺基转移酶，可将氧甾醇转化为无活性的硫酸氧甾醇，恢复 DC 功能以及抗肿瘤反应. 然而，发挥这些作用的确切氧甾醇仍有待确定。此外，肿瘤衍生因子已被证明直接导致氧化中性脂质（包括 CE、三酰基甘油和脂肪酸）在 DCs 中积累，从而降低细胞表面肽-MHC I 类复合物的水平和外源抗原的呈递。
针对癌症治疗的胆固醇代谢
靶向胆固醇合成
由于胆固醇代谢在癌症进展中的重要和不同的功能，阻碍活跃的胆固醇代谢，例如通过抑制甲羟戊酸途径，已被证明是一种可行的抗肿瘤策略。迄今为止，他汀类药物、HMGCR 抑制剂一直是癌症患者临床研究中使用最广泛的胆固醇代谢靶向药物。对于癌症患者，大量临床研究表明使用他汀类药物对患者生存有益。在对其他已知风险因素进行调整后，发现接受他汀类药物治疗至少 5 年的患者患结直肠癌的风险比未使用他汀类药物的患者低 47% 。在另一项研究中，他汀类药物降低了各种癌症类型的患者死亡率，无论它们是在癌症诊断之前还是之后服用。
出乎意料的是，他汀类药物和其他甲羟戊酸途径抑制剂被发现可作为疫苗佐剂。亲脂性他汀类药物可以有效降低参与内体运输的小 GTPase Rab5 的香叶基香叶基化，从而最终实现更好的抗原呈递和肿瘤抑制反应。当他汀类药物与抗 PD1 治疗联合使用时，观察到了协同效应。值得注意的是，尽管他汀类药物是众所周知的胆固醇途径抑制剂，但它们也可能针对其他途径。例如，各种癌细胞中的他汀类药物治疗导致线粒体膜电位显着升高，而不会影响胆固醇水平。
催化角鲨烯氧化的 SQLE 被认为是一种致癌基因，并已被评估为抗肿瘤靶标。几种针对 SQLE 的药物已被临床批准为抗真菌剂，是否可以重新用作抗肿瘤药物应进行调查。Ro 48-8071，一种氧化鲨烯环化酶 (OSC) 抑制剂，一种将 2,3-氧化鲨烯转化为羊毛甾醇的酶，可显着抑制结肠直肠癌和胰腺癌的生长和转移. 应用该抑制剂可降低细胞增殖、增加细胞凋亡并削弱癌细胞迁移。更重要的是，Ro 48-8071 可与 5-氟尿嘧啶协同作用，从而增强抗肿瘤作用；这些结果表明联合治疗可能带来潜在的好处。萨拉戈西酸可抑制角鲨烯的产生，可有效抑制淋巴瘤和 Lewis 肺癌的生长，而不会引起明显的毒副作用。这些抑制剂可能与抗癌疫苗或过继免疫疗法一起使用，以提高抗肿瘤功效。
靶向胆固醇酯化
在伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病细胞系中，ACAT1 抑制剂阿伐西米抑制 CE 可抑制肿瘤生长，随后通过下调 MAPK 信号通路恢复伊马替尼敏感性。在前列腺癌中，avasimibe 治疗会损害 Wnt-β-catenin 通路，从而抑制转移。据报道，苦瓜提取物通过抑制三阴性乳腺癌细胞中的 ACAT1 表达来下调 CE 积累。苦瓜提取物处理也有效地减少乳腺异种移植物的生长。
除了对癌细胞有直接影响外，CE 抑制作用还影响人类嵌合抗原受体修饰的 T 细胞。阿伐西米的给药增强了这些细胞的体外细胞毒性作用，这种作用可以部分解释为细胞毒性 CD8 T 细胞的比例增加。这一观察结果与阿伐西米治疗有效促进 CD8 效应 T 细胞功能的结果一致。因此，靶向 CE 具有双重益处，一方面抑制癌细胞，另一方面增强 CD8 T 细胞抗肿瘤功能
靶向 LXR 信号
LXR激动剂主要通过抑制癌细胞增殖和诱导细胞凋亡在多种癌症的治疗中显示出良好的效果。然而，调节LXR信号不仅会影响癌细胞，还会影响免疫细胞。LXR激动剂RGX-104可以有效抑制多种小鼠和人类肿瘤的生长，它通过上调LXR转录靶蛋白APOE来消耗MDSCs，并随后增加T细胞的激活。重要的是，这一观察结果在癌症患者的I期临床试验中得到了进一步验证。此外，LXR激活可以增强其他免疫疗法，如小鼠模型中的过代T细胞转移和检查点封锁疗法。
除了利用LXR激活抑制癌细胞生长和促进抗肿瘤免疫反应，LXR抑制癌症进展的影响已经被测试。LXR逆激动剂SR9243招募LXR辅抑制因子，抑制LXR活性，从而诱导癌细胞大规模凋亡。在这方面，LXR抑制通过抑制脂肪生成和糖酵解有效地损害肿瘤生长。此外，LXR激动剂LXR623和反向激动剂SR9243对透明细胞肾细胞癌的作用已经被检测。这两种药物都能有效降低癌细胞增殖和诱导细胞凋亡。总之，这一证据表明，过度的LXR活性和不足的LXR活性对癌细胞都是不利的。
组合策略
在某些癌细胞中，联合治疗策略比单一治疗更有效地限制细胞表面受体介导的致癌激活。例如，在Erb-b2受体酪氨酸激酶(ErbB2，也称为HER2)阳性的乳腺癌细胞中，洛伐他汀等抑制剂对胆固醇生物合成的抑制可以触发ErbB2内化和降解。在这种情况下，使用ErbB2抑制剂，如拉帕替尼和奈拉替尼与洛伐他汀一起显著抑制肿瘤生长。在前列腺癌细胞中，施用抗雄激素药物恩杂鲁胺可上调甲羟戊酸途径中的酶，例如 HMGCR。辛伐他汀对 HMGCR 的抑制作用通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶点的信号传导来降低雄激素受体水平，从而进一步抑制雄激素信号传导。恩杂鲁胺和辛伐他汀的联合治疗已被证明对肿瘤抑制具有显着的协同作用。
其次，在其他癌细胞中，胆固醇代谢阻断疗法会引起反馈反应，从而降低药物疗效。因此，用另一种疗法抑制反馈反应可能会增强抗肿瘤功效。例如，虽然氟伐他汀治疗可以抑制乳腺癌细胞中的集落形成，但 HMGCR 表达是作为一种补偿机制被诱导的。由于激动剂（例如阿司匹林或二甲双胍）对 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 的激活阻断了这种对 HMGCR 的反馈，因此已发现阿司匹林或二甲双胍与氟伐他汀的联合治疗几乎完全消除了乳腺癌细胞的定植能力。在最近的另一项研究中，发现他汀类药物治疗可显着降低癌细胞中甲羟戊酸途径产物辅酶 Q 的水平，从而导致过度氧化应激。
除抑制胆固醇生物合成外，抑制胆固醇酯化也是组合策略的一种选择。一种可能的策略是将胆固醇-酯化抑制剂与传统化疗药物结合使用。例如，avasimibe与著名的化疗药物如吉西他滨、紫杉醇或阿霉素联合使用可增加肿瘤模型的抗肿瘤效果。另一种策略是将胆固醇-酯化抑制剂与免疫疗法结合，如抗癌疫苗和抗pd -1疗法。虽然avasimibe治疗有效地抑制了肺肿瘤模型中的调节性T细胞群，并增加了CD8 T细胞浸润，但avasimibe与Kras肽疫苗的联合治疗具有更强的肿瘤抑制作用。Avasimibe还可以与DC疫苗联合使用，以增强适应性抗肿瘤免疫，如头颈部癌症模型所示。最后，avasimibe联合抗pd -1治疗有效控制黑色素瘤生长。
展望
许多证据支持胆固醇代谢对癌症进展至关重要的概念。内在和外在线索现在被理解为驱动 TME 中胆固醇代谢的重编程，并且癌症衍生的胆固醇代谢物被理解为发挥免疫调节功能。癌细胞和免疫细胞中胆固醇代谢的治疗靶向可能会走向临床应用。
尽管该领域取得了令人兴奋的进展，但仍有许多基本问题有待解决，例如：胆固醇代谢如何优先帮助癌细胞但损害免疫细胞？除了经过充分研究的氧固醇之外，其他胆固醇代谢物是否有助于癌症进展和免疫抑制？用不同方法攻击癌细胞的最有效组合策略是什么？一些目前用于治疗代谢疾病的药物是否可以重新用作抗肿瘤药物？这些悬而未决的问题反映了对癌症中胆固醇代谢的更多机制研究的迫切需要，这可能为下一代疗法铺平道路。
优点：
文章详细讲诉了癌症中的胆固醇代谢改变，以及胆固醇及其衍生物在癌症免疫中的功能，并讲述了靶向胆固醇在癌症中的应用。
思考：
1.癌细胞和免疫细胞都可以上调自身胆固醇代谢来支持自身的增值或功能，是否可以调节特定的胆固醇途径以实现抗肿瘤和促免疫作用？
2.靶向胆固醇是否与放疗具有协同作用，或与其他治疗治疗方式的最佳联合策略是什么？
❀参考文献❀
Huang B, Song BL, Xu C. Cholesterol metabolism in cancer: mechanisms and therapeutic opportunities. Nat Metab. 2020 Feb;2(2):132-141. doi: 10.1038/s42255-020-0174-0. Epub 2020 Feb 10. PMID: 32694690.
在砂山，我不在乎面子，不在意别人的言论，经济基础是有尊严的活着的重要支撑，而自身的强大是别人给不了的，强大了自己，才能决定生存的方向。
——老李小二《有座砂山在沈阳·生活的拾荒者》
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撰稿编辑：蒋宇航/卢恩莉
审校：朱晓霞
