半世纪的艰难探索：ACS治疗简史｜融会“冠”通

导语：半世纪来，有赖于各种新治疗手段的涌现，ACS院内死亡率从30%降到3%-8%，1年死亡率从22%降至11%。从最初的期待疗法进化到目前的指南推荐，经历了哪些艰辛探索？

作者：费金韬 郑博

单位：北京大学第一医院

本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。

图1 瑞典国家注册处STEMI患者1年期预后数据

图2 瑞典国家注册处NSTEMI患者1年期预后数据

出现CCU

20世纪60年代，急性心肌梗死最主要的治疗是延长卧床休息与减少体力运动。发病10天时患者允许自己淋浴，通常4-6周时才可以出院，前提是患者还活着。除此外，治疗手段局限于吗啡、氧疗、洋地黄与利尿剂。由于没有心肌缺血坏死的有效治疗，致命心律失常很常见。

60年代早期出现了最早的CCU（coronary care unit），主要用于心梗患者的持续心电监护，以便及时处理致命心律失常。通过及时电除颤，院内死亡率从30%迅速降至15%。不过由于缺乏血运重建，这一时期患者的远期预后仍较差，首先心脏破裂、心包炎、心源性休克、晚期心律失常等增加了远期死亡率，其次患者也常因为心衰、心绞痛丧失劳动能力。有学者通过长期使用抗心律失常药物治疗频发室早，却可能进一步增加死亡风险。

引入β受体阻滞剂

70年代，心梗治疗聚焦于如何避免低血压与心动过缓/过速，因此β受体阻滞剂、硝酸甘油等减慢心率或降低血压的药物在心梗时尽量避免使用，即使院前使用也会停用。1981年首次研究证实急性心梗患者中β受体阻滞是保护因素，但需要除外心衰、低血压与慢心率。又过了20年，人们才意识到合理使用β受体阻滞可以改善心衰患者的预后。目前认为尽早使用β受体阻滞剂可以缩小梗死面积、减少心衰、预防心律失常。

发现冠脉血栓并区分心梗类型

冠脉血栓是心梗的原因还是结果曾在60、70年代存在争议。直到冠脉造影下看到冠脉血栓形成与溶栓的过程，冠脉血栓才开始受到重视。同一时期，数位病理学家发现心梗患者大多存在斑块破裂或糜烂导致的血栓形成。

70年代末根据心电图变化，心梗被分为2类：存在ST段抬高的心肌梗死，称为STEMI；ST段无抬高的心肌梗死，称为NSTEMI。在区分2种心梗类型后，STEMI与NSTEMI的最佳治疗策略分别开始进行研究。

STEMI的溶栓治疗

70年代末，STEMI患者冠脉内链激酶溶栓尝试成功。大约同一时期，第一项静脉链激酶溶栓研究获得阳性结果，链激酶组6个月死亡率相比安慰剂减半，从30.6%降至15.6%（p=0.01）。第一项对比静脉链激酶与安慰剂的大型研究GISSI发表于1986年，共纳入11712名STEMI患者，21天死亡率从13.0%降至10.7%（HR=0.81, p<0.0002），对于发病6小时内的患者尤其有效。

1988年，ISIS-2研究证实在链激酶的基础上使用阿司匹林可以进一步降低死亡风险。17187名发病<24h的STEMI患者按照2×2分组，发现单纯每日加用阿司匹林160mg可以将5周死亡率从11.8%降至9.4%，单纯使用链激酶可以将死亡率从12.0%降至9.2%，而链激酶+阿司匹林可以将死亡率从13.2%降至8.0%。两者合用也可以降低卒中与再梗死风险，尽管颅内出血风险轻度增加。ISIS-2研究同时证实越早开始治疗，生还可能性越高。

链激酶之外，逐渐有更多的溶栓药物加入。GUSTO研究纳入了41021名起病<6h的STEMI患者，显示阿替普酶（tPA）相比链激酶30天死亡率明显降低（6.3%vs. 7.2%, p<0.001），但出血性卒中的风险轻度升高（0.72% vs. 0.49%,p=0.003）。90min时梗死相关动脉通畅率在tPA组明显高于链激酶组，不过长期通畅率与晚期再阻塞率在两种药物间相似。

目前主要有四种可用的溶栓药物，链激酶、tPA、替奈普酶与瑞替普酶。替奈普酶静脉使用方法简单，非颅内出血、输血风险低，在2017年ESC的STEMI指南中地位最高。

STEMI的初始PCI

1977年，在稳定型心绞痛患者上进行了世界第一例冠脉球囊成型术。然而在PCI早期进行的几项小型研究并未发现介入相比溶栓存在优势。直到1993年，PAMI研究证实介入相比tPA溶栓大大降低院内再发心梗/死亡率（5.1% vs. 12.0%, p=0.02），优势一直延续到6个月（8.5% vs. 16.8%, p=0.02），同时患者颅内出血风险明显减少（0 vs. 2.0%, p=0.05）。

单纯球囊扩张随后被置入裸金属支架取代。1988年，纳入227名STEMI患者的Zwolle支架研究证实在6个月时支架组心脏事件明显少于单纯球囊组（5% vs. 20%, p=0.012），主要归功于心梗与靶血管血运重建的减少。2003年的DANAMI-2研究显示初始PCI相比tPA溶栓更好。2006年瑞典国家CCU注册研究显示相比院前溶栓，初始PCI明显降低死亡率。基于这些证据，初始PCI是STEMI患者能在120min内到达PCI中心时的最佳治疗。

NSTE-ACS的阿司匹林

70年代，一些研究发现阿司匹林可以减少先前存在心血管疾病史患者的缺血事件。80年代早期发现阿司匹林抗栓的作用原理，同时证实小剂量与大剂量的抗栓效果类似。1983年一项纳入1266名不稳定型心绞痛男性的研究发现，每日350mg阿司匹林相比安慰剂可以降低一半的3月内心梗/死亡风险。80年代中期一项加拿大研究证实超大剂量阿司匹林（每日1400mg）的有效性，但有效性与安全性的平衡存疑。最终，数年后的RISC研究将796名NSTEMI患者随机分至每日75mg阿司匹林组与安慰剂组，证实小剂量阿司匹林的有效性与大剂量相似，同时安全性更好。80年代末的荟萃分析显示无论何种剂量阿司匹林，均能降低既往血管病患者血管性死亡风险15%与心梗/卒中风险30%。此后，小剂量阿司匹林成为ACS的标准二级预防。

NSTE-ACS尽早血运重建

不稳定型心绞痛或NSTEMI患者存在潜在血栓或严重狭窄，未来进展为心梗甚至死亡的风险高。尽管90年代尚缺乏证据，很多NSTE-ACS患者仍因为存在缺血尝试了血运重建，直到1999年FRISC-II研究证实了这种做法的有效性。FRISC-II研究纳入2457名NSTE-ACS患者，发现早期侵入相比保守策略可以明显减少6个月的心梗/死亡风险（9.4% vs.12.1%, p=0.031），优势保持到12个月（10.4% vs. 14.1%, p=0.005）。在该研究不懈随访15年后，尽管从药物治疗组跨组至侵入治疗组的患者越来越多，但早期侵入组的新发心梗仍延后了18个月，再住院时间延后了37个月。此后TACTICS–TIMI-18研究与RITA-3研究中，NSTEMI早期侵入性策略的获益再次被证实。进入21世纪后，中高危NSTE-ACS患者开始推荐常规早期侵入策略。

双联抗血小板

第1代P2Y12抑制剂噻氯匹定可以长效、非可逆地结合P2Y12受体，但出现骨髓抑制的风险很高。

第2代P2Y12抑制剂氯吡格雷摆脱了骨髓抑制的阴影，并在2001年的CURE研究中成功证实了有效性。这项研究在阿司匹林的基础上将12562名NSTE-ACS患者随机分至氯吡格雷或安慰剂组，发现心血管死亡/心梗/卒中风险在氯吡格雷组明显下降（9.3% vs. 11.4%, p<0.001），但大出血风险升高（3.7% vs.2.7%, p=0.001）。2005年，CLARITY–TIMI-28研究在阿司匹林的基础上将3491名STEMI溶栓患者分至氯吡格雷或安慰剂组，发现30天的心血管死亡/心梗/缺血复发率在氯吡格雷组明显降低。同在2005年的COMMIT研究纳入45852名STEMI患者（54%接受溶栓治疗），同样证实氯吡格雷使用15天可以降低死亡/再发心梗/卒中风险（9.2% vs. 10.1%, p=0.002）。

第3代P2Y12抑制剂替格瑞洛与普拉格雷可以提供更迅速、强力、稳定的抑制效果。2007年，TRITON–TIMI-38研究在13608名STEMI或NSTE-ACS准备行PCI的患者中比较了普拉格雷与氯吡格雷，发现普拉格雷降低了心血管死亡/心梗/卒中风险（9.9% vs. 12.1%, p<0.001），代价是大出血风险增加（2.4% vs. 1.8%, p=0.03）。不过由于需等待冠脉造影结果以决定是否PCI，并且在>75岁、既往卒中史或体重轻的患者中增加颅内出血风险，普拉格雷应用受限。

与氯吡格雷和普拉格雷不同，替格瑞洛抑制P2Y12受体作用可逆，起效快失效也快。2009年的PLATO研究纳入18624名STEMI或NSTE-ACS患者，药物或介入治疗均可，在中位随访9个月后替格瑞洛相比氯吡格雷明显减少了血管性死亡/心梗/卒中风险（9.8% vs. 11.7%, p<0.001），总死亡风险同时显著降低（4.5% vs. 5.9%, p<0.001），但非CABG大出血风险增加（4.5% vs. 3.8%, p=0.03）。后来的PEGASUS研究证明更长时间使用替格瑞洛可以进一步降低缺血风险，但仍然存在出血风险升高的问题。

与替格瑞洛几乎同时期，静脉P2Y12抑制剂——坎格瑞洛也诞生了。坎格瑞洛在数项研究中进行了测试，2013年的一项荟萃分析显示坎格瑞洛相比氯吡格雷可以减少48h以及30天的缺血事件，但增加了48h轻微出血事件。不过由于新型口服P2Y12抑制剂同样起效迅速，坎格瑞洛主要用于无法口服药物的患者。

GP IIb/IIIa抑制剂

GP IIb/IIIa抑制剂目前有三种：阿昔单抗（单克隆抗体）、依替巴肽（环状七肽）与替罗非班（非肽类）。

ACS中使用GP IIb/IIIa抑制剂的结果并不一致。90年代中期的EPIC研究、EPILOG研究与EPISTENT研究均认为阿昔单抗降低短期及长期缺血风险。CAPTURE研究中，1236名准备PCI的ACS患者使用阿昔单抗可以降低30天缺血风险（11.3% vs. 15.9%, p=0.012），但出血风险增加（3.8% vs. 1.9%, p=0.043）。PRISM-PLUS研究1915名NSTEMI行冠脉造影的患者，7日死亡/心梗/顽固缺血事件在替罗非班+普通肝素组明显少于单纯肝素组（12.9% vs. 17.9%, p=0.004），优势可延续至6个月。ISAR-REACT 2研究同样证明阿昔单抗可以降低死亡/心梗/血运重建风险，但获益仅限于肌钙蛋白升高的心梗患者。

而在GUSTO IV研究中，7800名NSTEMI患者是否使用阿昔单抗对死亡/心梗风险影响不大。GUSTO V研究的16588名STEMI患者在瑞替普酶的基础上加用阿昔单抗并未减少30天死亡风险，大出血事件却有增加。ACUITY研究与EARLY-ACS研究发现造影前使用GPIIb/IIIa抑制剂无法获益，并且导致出血风险升高。

不过上面的研究大多是在常规应用P2Y12抑制剂之前。在PLATO研究中大约1/3的患者使用了GP IIb/IIIa抑制剂，这部分患者出血与血小板减少的风险明显增加。目前GP IIb/IIIa抑制剂的应用场景比较受限，主要用于介入患者无复流或血栓负荷较重时。

普通肝素、低分子肝素与磺达肝葵钠

80年代已经有研究证实阿司匹林的基础上应用普通肝素可以减少NSTE-ACS患者的缺血事件。不过由于需要监测，长时间使用普通肝素并不现实。

低分子肝素是普通肝素经特殊处理后的产物，与普通肝素相比更专注于抑制Xa因子活性。1996年的FRISC研究纳入1506名NSTE-ACS患者，证明在阿司匹林基础上皮下注射达肝素钠可以大大减少院内死亡/心梗风险（1.8% vs. 4.8%, p<0.001），获益一直持续到继续使用45天后，不过继续使用4-5个月未见获益。FRISC-2研究尝试院外使用达肝素钠3个月，发现缺血事件确实减少，但停止治疗3个月后获益未能延续。

随后几项研究证实了依诺肝素钠的效果。1997年，ESSENCE研究在3171名NSTE-ACS患者中比较了依诺肝素钠与普通肝素，发现依诺肝素钠组的30天死亡/心梗/再发心绞痛风险更低（19.8% vs. 23.3%, p=0.016）。TIMI-11B研究中患者除院内使用依诺肝素钠或普通肝素外，出院后继续使用依诺肝素钠或安慰剂，结果发现8天与30天的死亡/心梗/紧急血运重建率均是依诺肝素钠组较低，但延长使用依诺肝素钠会增加30天大出血风险（2.9% vs. 1.5%, p=0.021）。不过2004年的SYNERGY研究中，10027名早期PCI的高危NSTEMI患者并未从依诺肝素钠治疗中获益（相比普通肝素），反而大出血的风险增加。基于这些经验，NSTE-ACS患者只推荐住院期间短时间使用肝素/低分子肝素抗凝。

1999年低分子肝素开始STEMI患者中的研究，随后2001-2003年的ASSENT-PLUS、ASSENT-3与ASSENT-3 PLUS研究证实溶栓患者中低分子肝素相比普通肝素减少早期再发缺血事件，但长期随访中未能保持优势。2006年的EXTRACT–TIMI 25研究纳入20506名STEMI溶栓患者，发现依诺肝素钠相比普通肝素降低30天死亡/心梗率（9.9% vs.12.0%, p<0.001），但大出血风险升高（2.1% vs. 1.4%, p<0.001）；如果分析院内PCI亚组的4676名患者，依诺肝素钠组30天死亡/心梗率依然占优，且出血风险不增高。基于这些证据，多年来的STEMI与NSTE-ACS指南均推荐皮下注射低分子肝素直至PCI或出院。

磺达肝葵钠是一种完全人工合成的Xa因子拮抗剂。2005年，OASIS-5研究在20078名NSTE-ACS患者中比较了依诺肝素钠与磺达肝葵钠，发现9天时死亡/心梗/再发缺血事件在两组间相似，但出血风险磺达肝葵钠组低一半（2.2% vs. 4.1%, p<0.001），而且30天与180天时时磺达肝葵钠组死亡率更低。但磺达肝葵钠组患者早期介入时导管相关血栓风险增加，好在可以被额外的普通肝素纠正。此后在NSTE-ACS等待介入的患者中，磺达肝葵钠推荐作为低分子肝素的替代。

2006年的OASIS-6研究在12092名STEMI患者中比较磺达肝葵钠与普通肝素或安慰剂，发现磺达肝葵钠可以降低30天死亡/再梗死率（9.7% vs.11.2%, p=0.008），出血风险并未增高。但后来深入分析发现，磺达肝葵钠仅对溶栓或药物治疗的患者有益，早期介入的STEMI患者无获益。因此目前STEMI指南并不推荐磺达肝葵钠，除非患者使用链激酶溶栓。

口服抗凝药

维生素K拮抗剂曾在很多研究中尝试用于预防再发心梗。比较可信的是来自于2002年的WARIS-2研究，3630名心梗后患者随机分入3组：华法林组、阿司匹林组与华法林+阿司匹林组，平均随访时间为4年，尽管华法林或华法林+阿司匹林相比单纯阿司匹林明显降低死亡/心梗/栓塞性卒中风险（15.0%vs. 20.0%, p=0.001），但增加了3-4倍的出血风险，另外华法林需要经常监测也是重要缺点。

DOAC治疗ACS的尝试始于2003年的ESTEEM研究，1883名心梗患者在阿司匹林的基础上随机分至4种不同剂量的希美加群组与安慰剂组，发现希美加群可以降低死亡/心梗/严重缺血风险（HR 0.76, p=0.036），在4种不同剂量中类似，大出血很罕见，但需注意这个时代P2Y12抑制剂尚未常规使用。不幸的是希美加群后来因为肝毒性撤市。大约10年后，RE-DEEM研究、APPRAISE研究与ATLAS ACS-TIMI 46分别开始探索达比加群、阿哌沙班与利伐沙班在ACS患者中的应用，但在阿司匹林+氯吡格雷的基础上加用DOAC所增加的出血风险并不总能被缺血风险降低弥补。

2012年的ATLAS ACS 2–TIMI 51研究中，15526名近期ACS患者在阿司匹林+氯吡格雷的基础上随机分至利伐沙班2.5mg bid、5mg bid或安慰剂组，平均随访13个月后，利伐沙班2.5mg bid组相比安慰剂可以降低心血管死亡（2.7% vs. 4.1%, p=0.002）与全因死亡（2.9% vs. 4.5%, p=0.002），在5mg bid组未见生存获益，同时2.5mg bid利伐沙班也能降低心血管死亡/心梗/卒中复合终点（9.1% vs.10.7%, p=0.02），不过大出血风险增加（2.1% vs. 0.6%, p<0.001）。在目前指南中，ACS后缺血风险高但出血风险低的患者可以在双联抗血小板的基础上加用小剂量利伐沙班。

比伐卢定

比伐卢定是介入术中常用的直接凝血酶抑制剂，可单独使用也可与GP IIb/IIIa抑制剂联用，从21世纪初开始广泛用于STEMI与NSTE-ACS的血运重建。

比伐卢定与普通肝素的比较互有胜负。2006年的ACUITY研究将13816名中高危NSTE-ACS行冠脉造影的患者分为3组，其中2组为比伐卢定组与普通肝素/依诺肝素钠+GP IIb/IIIa抑制剂组，发现死亡/心梗/血运重建风险在两组间类似（7.8% vs. 7.3%, p=0.32），但比伐卢定组的大出血风险是普通肝素/依诺肝素钠+GP IIb/IIIa抑制剂组的一半（3.0% vs. 5.7%, p<0.001）。

2008年的HORIZONS-AMI研究与之类似，3602名因STEMI行初始PCI的患者分为普通肝素+GPIIb/IIIa抑制剂组与比伐卢定组，发现不仅大出血事件在比伐卢定组更少（4.9% vs. 8.3%, p<0.001），30天死亡率也更低（2.1% vs. 3.1%, p=0.047）。但在2014年，单中心、开放标签的HEAT-PPCI研究共计1812名初始PCI患者分为普通肝素组与比伐卢定组，发现缺血终点在普通肝素组更少（5.7% vs. 8.7%, p=0.01），而出血终点类似（3.1% vs. 3.5%, p=0.59）。

2015年MATRIX研究7213名ACS行PCI的患者中，比伐卢定与肝素在缺血终点或缺血/出血复合终点中均无差异。2015年来自我国的BRIGHT研究将2194名需要紧急血运重建的急性心梗患者分为比伐卢定组、肝素组与肝素+替罗非班组，发现30天时全因死亡/再梗死/血运重建/卒中/出血的复合终点在比伐卢定组约为另外2组的一半，主要由出血事件减少所驱动，优势可维持至1年，未见到支架内血栓风险增加。2016年，基于此前6项随机研究的荟萃分析认为比伐卢定相比普通肝素可以降低出血风险、全因死亡率与心血管死亡率，但急性支架内血栓事件增加（RR=3.31, p < 0.001）。

2017年VALIDATE-SWEDEHEART研究在6006名STEMI或NSTEMI患者中比较了比伐卢定与普通肝素后发现，30天的死亡/心梗/大出血复合终点在两种抗凝药之间类似，单看大出血事件也没有差异，支架内血栓风险相似，在STEMI亚组与NSTEMI亚组中未发现比伐卢定的优势。这项研究与此前研究的不同之处在于所有患者均使用强效P2Y12抑制剂，90%使用桡动脉入路，仅3%同时使用GP IIb/IIIa抑制剂。但VALIDATE-SWEDEHEART研究中比伐卢定组有91%的患者合用了普通肝素，且术后比伐卢定使用不足，可能对结果造成影响。基于VALIDATE-SWEDEHEART研究与费用等问题，比伐卢定在ESC指南中的地位受到影响。

RAAS阻断剂

在90年代早期，已经有2项小型研究证实心梗后早期应用卡托普利可以延缓左室重构并保护心功能。1992年的SAVE研究纳入2331名心梗合并LVEF≤40%但没有明显心衰表现的患者，发现卡托普利相比安慰剂能大大降低死亡率，同时减少严重心衰事件与心衰住院的风险。随后这一结论在1993年的AIRE研究中得到证实，2006名心梗且存在心衰的患者中使用雷米普利可以降低6-15个月的全因死亡率与死亡/严重心衰/心梗/卒中复合终点。1995年的TRACE研究在1749名LVEF≤35%的患者中证明了群多普利的效果。

2003年的EPHESUS研究将这一结论推广到了醛固酮受体拮抗剂。这项研究纳入6632名心梗合并LVEF≤40%且存在心衰征象的患者，发现依普利酮可以将16个月死亡率从16.6%降至14.4%（p=0.008），同时也减少了心衰住院率与猝死。基于这些研究，RAAS阻断剂开始推荐用于合并心衰的患者。

降脂治疗

最早证明他汀降LDL-C治疗可以减少心血管事件的研究是1994年的4S研究，4444名既往心梗或心绞痛的患者随机分至辛伐他汀或安慰剂组，在中位随访时间5.4年后辛伐他汀将死亡率从12%降至8%（p=0.0003），同时减少了冠脉事件与血运重建。不过直到2001年的MIRACL研究才进一步证实心梗后尽早起始他汀治疗可以减少冠脉事件。

IMPROVE-IT研究18144名心梗10天内的患者在辛伐他汀的基础上加用依折麦布，在中位随访6年后可以进一步降低死亡/心梗/不稳定型心绞痛/重复血运重建/卒中风险（32.7% vs. 34.7%, p=0.016）。ODYSSEY OUTCOMES研究纳入18924名近期心梗的患者，随机接受PCSK9单抗或安慰剂，在中位随访2.8年后明显降低缺血事件风险（9.5% vs. 11.1%, p<0.001）。基于这些研究，ACS患者推荐早期、强化降脂治疗。

总结

随着ACS治疗的不断探索，患者预后在过去半世纪中获得了惊人的改善。除了当前认可的血运重建、抗栓、β受体阻滞、RAAS阻断、降脂外，尚有抗炎治疗等多种手段处于开发之中。后之视今，亦犹今之视昔，或许半世纪后再回望我们今日的治疗手段，也会嘲笑为愚昧无知吧。不断去伪存真、不断推陈出新，这就是现代医学的魅力所在。

参考文献：

Szummer K, Jernberg T, Wallentin L. FromEarly Pharmacology to Recent Pharmacology Interventions in Acute CoronarySyndromes: JACC State-of-the-Art Review[J]. Journal of the American College ofCardiology, 2019, 74(12): 1618-1636.