西地那非等磷酸二酯酶-5抑制剂的临床应用

西地那非等磷酸二酯酶-5抑制剂的临床应用

磷酸二酯酶-5(PDE5)作为一种胞内磷酸二酯酶，在人体内主要存在于阴茎海绵体组织中，可催化降解环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)。而cAMP和cGMP作为细胞内第二信使，可通过特殊的受体参与和调节细胞的各种活动，在细胞内含量主要通过腺(鸟)苷酸环化酶的合成以及磷酸二酯酶(PDE)的水解作用之间的动态平衡决定。在细胞内其以3，5-环核苷酸作为底物，从而催化细胞内cGMP和cAMP水解，生成相应的底物，从而改变生物体的新陈代谢[1]。PDE5抑制剂能够降低PDE5的活性从而抑制cAMP或cGMP的水解，使细胞内cAMP或cGMP的浓度增加[2]。

一氧化氮(NO)作为体内最重要的血管舒张因子，主要通过NO合酶催化L-精氨酸在内皮细胞产生，通过激活环磷酸鸟苷激酶增加平滑肌细胞cGMP水平从而达到扩张血管作用。其介导的血管扩张效应主要是通过激活可溶性鸟苷酸环化酶，增加细胞内cGMP的水平，NO-cGMP通路在PDE5抑制剂发挥治疗作用中起到了一定的作用。因此抑制鸟苷酸环化酶的活性可起到阻断NO供体的作用，提示该途径对NO发挥作用具有重要意义。目前市场内主要有西地那非(sildenafil) 、伐地那非(vardenafil) 、他地那非(tadalafil) 、乌地那非(udenafil) 、米罗那非(miro-denafil)和阿伐那非(avanafil)六种PDE5抑制剂[3]。本文重点对PDE5抑制剂在勃起功能障碍(ED)、良性前列腺增生(BPH)、心力衰竭和肺动脉高压(PAH)中的治疗作用作一综述。

1　PDE5抑制剂在ED中的应用

ED不仅影响患者生理和心理社会健康，还可能对患者及其伴侣的生活质量(QOL)产生重大影响。既往许多文献表明ED可能是心血管疾病的独立危险因素[6]。ED的发病机制包括血管、神经、解剖、激素、药物以及心理等因素。上述因素导致NO减少，从而引起cGMP减少，最终导致阴茎海绵体平滑肌不能松弛，是发生ED的主要病因。目前ED的治疗方式主要包括PDE5抑制剂、真空勃起装置(VED)、低能量冲击波、尿道内应用前列地尔以及病因治疗、心理治疗。最具有代表性的是四种PDE5抑制剂，分别为西地那非、他达拉非、伐地那非和阿伐那非，这四种PDE5抑制剂均有相似的治疗作用[4]。其主要机制是通过抑制PDE5来增强NO的作用，从而增加海绵体内cGMP水平，松弛平滑肌，利于血液灌入，维持阴茎勃起。1998年，第一个PDE5抑制剂西地那非的出现，给ED患者的治疗带来光明的前景，因其治疗效果好、口服方便、不良反应小，被广大ED患者所接受，后续他达拉非、伐地那非和阿伐那非这几种药物也相继问世，它们的治疗效果均能达到80%，调查研究显示，使用这些药物后，ED患者性生活满意度约为70%，同时进一步研究表明，PDE5抑制剂药物的治疗效果与ED的发病因素以及严重程度有关，如西地那非对轻、中度ED的疗效佳，而对重度效果不是很明显，对轻、中、重度ED的有效率分别为100%、78%和40%。除此之外，在不良反应上三者也有类似的作用，其中常见且严重的不良反应是心血管系统[5]。神经系统症状以头痛、潮红或头晕等常见[8]。Alamoudi等[6]研究表明PDE5抑制剂是双侧保留神经前列腺根治性切除术后发生ED的有效且耐受性良好的治疗方法。根据相关文献报道，西地那非在治疗ED方面具有相对安全而有效的药物，同时服用西地那非者与总体人群相比，两者同一年龄段的病死率相差甚小，同时无论患者年龄大小，包括75岁的男性，西地那非都是治疗ED的有效且耐受良好的药物。针对药物不良反应，根据医生的指导及规范治疗，不会导致躯体损害，绝大多数的不良反应为轻、中度，重度反应甚少，因此要进行个体化、规范化治疗[7]。总体表明PDE5抑制剂治疗ED的疗效已经在临床上得到患者及医生的肯定，同时给ED患者的药物治疗提供了更多选择和治疗方案。

2　PDE5抑制剂在BPH中的应用

BPH临床进展包括下尿路症状(LUTS)逐渐加重而导致的患者生存质量下降、最大尿流率进行性下降、急性尿潴留、反复血尿等，其中性功能障碍又以阴茎ED最为常见。BPH的治疗原则主要是针对LUTS是否改善，同时防止并发症及不良后果。目前治疗BPH的药物主要有：α-受体阻滞剂、5α-还原酶抑制剂、PDE5抑制剂以及中医药等。在人类膀胱、尿道、前列腺组织和阴茎海绵体组织中存在丰富PDE5。PDE5抑制剂主要通过加强NO-cGMP信号通路，从而调节膀胱平滑肌、前列腺和阴茎海绵体平滑肌的肌张力。主要机制为：①改善LUT氧合；②平滑肌松弛；③负调控LUT间质的增殖和转分化；④膀胱传入神经活动减少；⑤下调前列腺炎症。PDE5抑制剂通过调节cGMP降解和增强NO-cGMP信号通路来放松前列腺、膀胱和LUT动脉中的人类平滑肌条带，使血管扩张、增加血流灌注，增加组织氧合，同时起到抗增殖作用(平滑肌和间质)[8,9]。抑制剂还通过改善cGMP依赖性RhoA/Rho激酶(ROCK)以及通过减少自主神经系统的多动性来放松膀胱和前列腺的平滑肌[10]。

就目前研究来看，PDE5抑制剂下调前列腺炎症最有可能是通过激活cGMP/PKG信号传导，抑制了炎症和代谢刺激诱导的IL-8和IP-10分泌，同时还抑制了炎症、成纤维细胞转肌成纤维细胞转分化和组织重塑标记基因的表达，从而起到抗炎作用[11]。除此之外，前列腺导管平滑肌的松弛增加前列腺反流产物的冲洗，也对抗炎起到了一定的作用。Mónica等[12]研究发现他达拉非是一种更安全且可耐受的PDE5抑制剂，与可导致性功能障碍的α1-肾上腺素能受体和5-α还原酶抑制剂不同，他达拉非可改善患者的性功能。Brock等[13]针对患有或不患有ED的LUTS/BPH男性，探索了LUTS/BPH和ED之间的关系，发现在患有LUTS/BPH的男性中，ED并没有明显影响他达拉非对下尿路症状的治疗反应，说明他达拉非对LUTS/BPH和ED的治疗作用是值得肯定的。

除此之外，Carson[14]的研究结果也显示每日5 mg持续12周服用他达拉非，可以显著改善IPSS。同时其在良性前列腺增生影响指数(BII)、IPSS、生活质量和国际勃起功能指数(IIEF)方面也有改善。此外临床用药发现联合应用PDE5抑制剂与α-受体阻滞剂较二者单独用药治疗效果更好[14]。所以在临床上，治疗方案需要根据患者实际情况进行调整，还需针对患者的具体情况，选择更加高效、更有针对性和目的性的治疗方案。

3　PDE5抑制剂在心力衰竭中的应用

心力衰竭简称心衰，是各种原因导致心脏泵血功能受损、心排血量不能满足全身组织基本代谢需要的综合征等。其中大多数的心力衰竭都是以左心衰竭开始的，然后右心衰，最后演变成全心衰竭。目前，慢性心衰治疗主要包括强心、利尿、扩血管以及抗心律失常药物治疗。但是很多药物都不能逆转心室重构，为了更有效地治疗心衰、逆转心脏重构、提高患者的生存率，改善患者生存质量，新型药物研究也在不断深入探索中，其中PDE5抑制剂在治疗心血管疾病研究探索中表现出极大优势[15]。PDE主要分布在心脏、前列腺、肺组织、阴茎、血管平滑肌等部位，是水解cGMP特异的PDE，其N端具有两个与cGMP结合的GAF结构域，并且具有丝氨酸磷酸化位点。当cGMP结合到GAFA结构域时，PDE5活化，随后环鸟苷酸依赖的蛋白激酶G(proteinkinaseG, PKG)对丝氨酸磷酸化位点的磷酸化可以稳定其活化构象，以增加其对cGMP的水解能力[16]。

现已有研究表明PDE5在心衰动物模型中表达明显增加[17]。而PDE通过抑制cAMP的裂解，使cAMP在细胞内的浓度升高，调节Ca2+内流，产生正性肌力作用。研究报道显示应用PDE5抑制剂通过影响钙调神经磷酸酶途径、PIK3/AKT及ERK2信号通路，可明显改善和逆转心肌肥厚。除此之外，Jia等[18]证实经过西地那非处理后，心肌细胞膜电位的损伤明显减轻，ATP的产生增加，有效减少了心肌损害，对心脏起到保护作用。Das等[16]也通过兔心肌缺血/再灌注(I/R)损伤模型证实西地那非对心脏的保护作用。试验证明心肌梗死后立即使用西地那非或他达拉非可减轻缺血性心肌病，改善心功能，提高生存率，减少梗死心肌边缘区细胞凋亡，还可改善接受左心室辅助装置植入的晚期心衰患者的临床预后[19]。

此外，在心肌梗死后3 d开始服用西地那非也能减少心衰的进展，这表明PDE5抑制剂也能改善晚期心衰患者预后。Li等[20]研究也表明西地那非通过Sirt3/PGC-1alpha通路改善线粒体超微结构和功能，从而发挥其对心肌梗死后损伤的心脏保护作用。Zhuang等[21]研究表明西地那非治疗改善VO2at无氧阈值，提高了左心室射血分数。该结果表明特别是在射血分数下降的心衰(HFrEF)患者中，西地那非不仅没有增加不良事件，对生活质量没有影响，还改善了血流动力学参数。还有研究表明PDE5抑制剂舒张血管的功能也是改善心力衰竭的一个重要方面，这也是一个重要的临床研究方向。

4　PDE5抑制剂在PAH中的应用

PAH是由多种已知或未知病因引起的肺动脉压异常升高的一种病理表现，随着病情发展，最终导致右心衰竭的一类病理生理综合征。PAH的主要发病机制包括：①肺小动脉重塑、痉挛；②心衰、瓣膜疾病；③先天性心脏病；④肺部疾病；⑤原位血栓。

目前，肺动脉的标准或常规药物治疗包括利尿剂、钙通道阻滞剂、前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂等。PDE5抑制剂在2005年被正式批准应用于临床，以治疗PAH[22]。PDE5抑制剂主要影响鸟苷酸环化酶/环鸟苷酸单磷酸信号通路，减少cGMP的水解，使血管平滑肌内维持高水平cGMP，保持血管舒张，从而达到舒张肺动脉，降低肺动脉压力的作用。Coghlan等[23]从亚组分析提供了证据表明CTD-PAH(结缔组织疾病相关性肺动脉高压)和SSc-PAH(全身性硬化症相关的肺动脉高压)患者可从最初的安布雷森坦和他达拉非联合治疗中受益。Liu等[24]也研究表明HFpEF合并主要为毛细血管扩张性肺动脉高压的患者接受西地那非治疗12周不会影响心脏的结构和功能，综合运动反应、实验室指标和(或)生活质量。Ram等[25]选择50例PAH并接受二尖瓣手术的患者进行双盲、安慰剂对照的随机试验，结果表明接受西地那非治疗的患者平均肺动脉压降低，同时重症监护病房住院时间及总住院时间减少。

PHIRST研究结果证明，每天服用1次他达那非，PAH患者6 min步行距离得到显著改善[26]。同时，Unegbu等[27]研究发现，与基线或安慰剂相比，PDE5抑制剂的使用改善了儿童PAH患者的超声心动图测量、心导管插入参数和氧合情况，这表明西地那非是治疗幼儿PAH有价值的选择[28]。研究发现与PDE5抑制剂单药治疗相比，PDE5抑制剂和α受体阻滞剂的联合使用对男性BPH的ED和LUTS产生了额外的有利影响，α-受体阻滞剂可增强PDE5抑制剂的疗效，有利于治疗ED和LUTS，且与单药治疗相比，药物相关的不良反应无明显增加[29]。PDE5抑制剂已获得批准作为PAH功能二级或三级治疗的一线药物，也可用于四级的联合治疗。目前我国大多数患者采用PDE抑制剂药物治疗后获得了良好的效果，但也存在一些不足之处。总体来说PDE5抑制剂的运用改善了PAH的生存治疗和预后。

5　总结

目前针对ED的所有治疗中，PDE5抑制剂是首选，特别是第二代PDE5抑制剂他达拉非在治疗效果及安全性上极具优势，它作用时间长、不受适度饮酒的影响，能极大限度的摆脱心理受ED困扰的阴影，但是对使用PDE5抑制剂治疗效果不佳的患者，怎样转变ED的治疗理念、针对具体病因如何制定个体化治疗方案以及开发新药等难题，对临床医师以及研究人员来说，仍是一个不可回避的问题。

PDE5抑制剂还可通过提高前列腺内的NO活性、钝化内皮素活性，以及抑制自主神经活动增强排尿功能治疗BPH，与传统的α1受体阻滞剂联合5α还原酶抑制剂治疗BPH不同，已有研究表明PDE5抑制剂联合α1受体阻滞剂用药改善排尿功能效果更佳，但是大部分中老年患者患有不同程度的心脑血管疾病，并且取消PDE5抑制剂用药后的临床效果减弱，所以PDE5抑制剂联合α1受体阻滞剂用药既是一种机遇，也是一种挑战。

另外由于目前心衰和PAH的治疗手段单一，疗效欠佳，而PDE5抑制剂在心衰和PAH的治疗方面初见雏形，因此值得进一步探索其在心衰方面的潜在临床价值，为心衰的治疗提供新的视野和新途径。PDE5抑制剂目前在ED中已成为临床的一线用药，在BPH、心衰和PAH的治疗中也扮演着重要角色。在其他泌尿系统和心肺疾病、神经系统疾病、糖尿病及肿瘤方面也表现出惊人的潜在价值，期待未来PDE5抑制剂在这些疾病中发挥更多的作用。

引用: 何虎, 杨萌, 朱建国. 磷酸二酯酶-5抑制剂的临床应用进展 [J] . 国际泌尿系统杂志, 2023, 43(3) : 545-548. DOI: 10.3760/cma.j.cn431460-20211129-00139.

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