阿奇霉素要不要吃3天停4天？
作者：严虎
来源：儿科严医生（ID:DSYANHU）
总有家长问我，阿奇霉素要不要吃3停4？
吃3好理解；而停4，意味深长......
停4天后，准备再吃吗？
家长也许只需一个答案：要，或不要。但作为医生，想有理有据地回答这个问题，并不轻松。
因为阿奇霉素这个药实在有点特殊。
01
阿奇霉素有点怪
阿奇霉素，不再那么敏感
阿奇霉素能覆盖多种类型的病原体。面世后疗效显著，除对非典型细菌（如肺炎支原体/衣原体等）有抗菌作用外，在治疗其他常见细菌性疾病中也曾大显身手。
但好景不长，随着全球大范围使用，其耐药现象日趋严重，尤其东亚。
2010年，上海华山医院报道：当地近90%的肺炎支原体对大环内酯类抗生素耐药。
2012年，北京CDC报道：当地肺炎支原体对大环内酯类抗生素耐药率达95%。
2013年，日本冈山报道，自2008至2012年间，耐药肺炎支原体菌株逐渐上升，监测地区耐药率50%-93%不等。
同样，对大环内酯类抗生素耐药的肺炎链球菌也明显增多，约40%-50%。
高耐药率的另一原因就是其独特的长半衰期。
因为长半衰期，所以使用阿奇霉素期间，体内会持续存在一定浓度的药物，会产生亚抑制，促进耐药菌株的产生。长半衰期是把双刃剑：
利：服用频率少（每天1次）。
弊：易产生耐药。
正因为日益严重的耐药，所以阿奇霉素的治疗地位逐渐下降。
如，19版《尼尔逊儿科学》（2011年原版发行，2017年出其中译版）把阿奇霉素作为治疗细菌性鼻窦炎的备选（下图）。
而近两版（2016和2019出版）明确指出：阿奇霉素不再适用于治疗细菌性鼻窦炎（见下图）。
另外，治疗儿童急性中耳炎，阿奇霉素也是最靠后的选择（见下图红色箭头所指）。
阿奇霉素，不仅仅是抗生素
所有大环内酯类药物除其抗生素作用外，还具备另一功能：抗炎作用（免疫调节）。
一提到炎症，有人就会联想到细菌感染，其实这两个概念不能等同。
细菌感染可导致炎症反应，但病毒/真菌等其他病原体感染后同样可引起炎症反应；
而非感染性疾病（如，自身免疫性疾病、哮喘等）也和身体过度活跃的炎症反应有关。
过强的炎症反应会破坏组织器官，甚至危及生命（如炎症风暴），所以需采取抗炎治疗（如激素/免疫抑制剂等）。
一些慢性炎症性疾病，也需长期服用抗炎药（如布洛芬/激素等）。
所以你看：炎症≠细菌感染；消炎药≠抗生素。
可阿奇霉素的独特之处就在于：它既是抗生素，又是消炎药。
炎症反应由炎症因子引起。研究显示：阿奇霉素可抑制IL-1β、IL-2、TNF、GM-CSF等炎症因子，继而可减少炎症反应引发的呼吸道粘膜损伤。
这种抗炎效应不仅在动物实验中被证实，在临床研究中也有发现：
即便是耐药肺炎支原体感染，部分感染不严重的患儿在使用阿奇霉素后，症状也可缓解。
非肺炎支原体感染导致的肺炎，其他抗生素联合阿奇霉素，可取得更好的临床症状改善。
病毒诱发的复发喘息患儿，在喘息发作早期使用阿奇霉素，不仅可缩短喘息持续时间，而且能减少进展为下呼吸道感染的风险。
部分重症哮喘患者，长期维持服用（6个月以上）阿奇霉素，可减少哮喘的急性加重。
要知道上述结果只是临床研究的结论，还不能将其作为诊疗常规而推广。
2021版GINA（全球哮喘管理和预防策略）也只是将阿奇霉素纳入对18岁以上重度哮喘患者的管理方案中。
阿奇霉素作为抗生素，理应接受抗生素使用规范的约束。
考虑到长期服用可能促进耐药菌株产生及其他不良反应，所以不建议将其作为抗炎药物用于儿童常见疾病。
而对于儿童罕见病（如囊性纤维化合并铜绿假单胞菌慢性感染、肺部非结核分枝杆菌感染等），可考虑长期服用。
02
有效/无效怎解读？
用药后，需着重观察：1、有无不良反应；2、评估疗效（如观察症状变化）。
通常在启动抗生素治疗的48小时后评估疗效；若不足48小时，患者症状有明显加重或好转，也可认为无效或有效。
阿奇霉素的疗效及可能原因
1、出现预期疗效
患者在使用阿奇霉素后出现症状缓解，既可能是其抗菌作用，也可能是其抗炎作用，或兼而有之。如果较真（抬杠）的话，甚至也可能是诊断错误。
比如，呼吸道病毒感染患儿用了阿奇霉素，就会把本来的自限过程误认为是疗效。
2、无预期疗效/或疗效模糊
如果患儿在使用阿奇霉素后，症状没有明显缓解、甚至加重，就要警惕：耐药；或出现并发症；或诊断错误。
用药后出现症状缓解，到底是药物的作用？还是身体自身的恢复？很多时候并不能清晰分辨。
尤其是使用有双重功效的阿奇霉素后症状缓解，更不能轻易断定是其抗菌作用。
好在，现代医学已建立一种可客观判断疗效的方法，那就是随机对照双盲试验。
有兴趣者可点击学习《为什么需要随机对照双盲》。
03
吃3停4从何来？
吃3停4，从何而来？
阿奇霉素治疗肺炎支原体的多疗程方案见于国内两个指导性文献。
虽时隔四年，但两文的表述十分接近（见上图黄标和蓝标）。不过还是有点差异：15年共识认为4天后可启动第2疗程，而19年规范建议等2-3天。
因为原文没有给出这个建议的参考文献，所以我也不清楚为何要吃多个疗程？为何要缩短间隔时间？是撰写专家个人看法？还是基于可靠的临床证据？
不清不楚的重复指征
关于阿奇霉素的重复使用指征，两文的表述也不够清晰：轻症和重症，都可重复？还是只有重症才需重复？
所以你看，对官方指导性文献，再怎么严格要求都不为过，标点符号也要死扣，否则易产生误读，引发过度干预。
关于何时停药，四年后有了一点变化：15年的和变成了19年的、，可见作者用心良苦，好歹更新了一点。
难道这4年，治疗方案就这一点变化？
如果专家不变，又有多少普通医生愿意/敢改变？
如果遵照15年共识和19年规范：对于肺炎支原体感染导致的肺炎，临床症状无明显改善、影像学无明显好转、炎症指标无明显下降，难道就得一轮一轮的用阿奇霉素？
看看人家怎么说......
我所阅读的其他英文指南、教科书，从未提及多疗程使用阿奇霉素以治疗肺炎支原体感染，因为没有高质量证据支持多疗程方案。它通常还会提醒：
即使阿奇霉素治疗症状改善，也要警惕系阿奇霉素的抗炎效应；
如果症状较重（或者慢性症状），推测耐药肺炎支原体感染的话，则要考虑换药（如下图）。
04
总结
使用阿奇霉素，理应根据其适应症及耐药现状来把握指征。
比如，治疗百日咳感染、旅行者腹泻、猫抓病等，就首选阿奇霉素，因为导致这类疾病的病原体仍然对阿奇霉素敏感。
考虑肺炎支原体引起的下呼吸道感染，尽管可首选阿奇霉素，但需严格评估疗效，因为耐药率过高。症状较重，无明显疗效时，需换药，而非重复使用。
需要特别指出的是，尽管有些患儿一吃阿奇霉素，咳嗽症状就缓解，停药后，咳嗽再次加重。这种现象很难完全用其抗菌机制解释，要警惕存在呼吸道慢性炎症的可能。
因为考虑到多疗程使用阿奇霉素可能引发的一系列不良反应。比如，促使耐药菌株出现、导致体内菌群失衡、增加肥胖风险、甚至听力损失，所以多疗程只适用于个别儿童罕见病。
对于儿童常见呼吸道疾病，多疗程使用阿奇霉素，虽可以利用其抗炎机制获得症状的缓解，但权衡其可能的不良后果，得不偿失。
参考文献
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10. Madeleine E Oliver , Timothy S C Hinks. Azithromycin in viral infections. Rev Med Virol. 2020 Sep 23 : e2163.
11. 2021 Global Initiative for Asthma (GINA)
文转载自微信公众号儿科严医生（ID: DSYANHU)，育儿路漫长，儿科严医生用循证和经验为你导航，转载已获授权。
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