一文盘点：钩端螺旋体病治疗选择综述

导读

钩端螺旋体病简称钩体病，是全球最常见的人畜共患传染病之一。该病在东南亚地区发生较多，我国大多数地区也有存在，尤其是鼠类、猪及其他家畜为钩体病主要传染源，所以在环境卫生差、洪水泛滥和饮用水受污染地区易于流行，因此每年的7-9月是我国钩体病高发季节。虽然钩端螺旋体对多种抗菌剂(如氟喹诺酮类、大环内酯类、B-内酰胺类、链霉素和四环素类)敏感，但也存在一些局限性，如培养时间长、难以准确定量生长等问题而影响治疗效果。近期，一项发表于Frontiers in Microbiology（IF:5.2）的综述，考虑了其流行病学、临床表现和当前的治疗方法，探讨了钩端螺旋体病的有效治疗策略。本文将要点内容进行整理，以飨读者。

概述

钩端螺旋体病是一种由钩端螺旋体引起的人畜共患病，在热带地区，尤其是东撒哈拉以南非洲等地发病率较高，据临床统计，每年约100万感染患者中死亡率约6.86%。而且有研究显示，钩端螺旋体感染可能在从事特殊工作和职业的人群中发生和传播，感染和死亡的主要人类宿主群体均为20-49岁成年男性。总之，钩端螺旋体病是一种对气候敏感、贫困依赖和环境传播的感染疾病。

目前治疗方案——抗生素疗法

抗生素疗法可能是治疗钩端螺旋体病的不错选择。大多数情况下，钩端螺旋体病的特点是临床症状轻微，可自行好转，一般会建议口服多西环素、阿莫西林、氨苄西林或阿奇霉素来治疗轻度钩端螺旋体病，以缩短病程，或者通过应用多西环素来减轻钩端螺旋体病严重程度。

对于通常表现为肝肾功能衰竭的重症钩端螺旋体病患者，可静脉注射青霉素G（图1）也可以应用阿莫西林、氨苄西林、阿奇霉素、强力霉素和四环素治疗。但为了维持电解质和体液平衡状态，建议采用支持疗法，对于重症钩端螺旋体患者而言，通过观察钩端螺旋体病患者肺出血情况，抗菌治疗应与机械式呼吸通气平行治疗。

图1 治疗钩端螺旋体病的当前和潜在治疗方案的示意图概述。除了抗生素和类固醇外，还可以考虑使用来自药用植物的天然化合物、合成化合物和益生菌来治疗钩端螺旋体病。

尽管抗生素治疗钩端螺旋体病疗效很高，但某些情况下，一些患者会出现贾里施-赫克斯海默反应（Jarisch-Herxheimer reactions,JHR），临床表现为发热、寒战、头痛和肌痛等短期体征。控制和预防是减少钩端螺旋体病传播有效选择。例如，通过控制农村和城市地区的啮齿动物来促进卫生和减少环境污染是控制钩端螺旋体病传播和钩端螺旋体细菌病原体传播的有效选择。同时，使用疫苗为动物（牲畜和家畜）和从事危险职业的个人接种疫苗是对抗钩端螺旋体病的一种有影响力的预防方法。

益生菌在钩端螺旋体病治疗中的作用

新的研究表明，肠道与肝脏、肾脏和肺等器官之间存在重要的相互作用，而他们通常与钩端螺旋体病发生有关。重要的是，抗生素治疗在针对感染的同时，可导致肠道微生物群的失调，使得肠道菌群多样性降低、特定类群的丰度改变（一些潜在的有害细菌成为优势菌，例如产气荚膜梭菌、金黄色葡萄球菌或艰难梭菌）、基因表达和代谢物的变化、对有害细菌的抵抗力受损以及抗生素耐药微生物的出现。有研究显示：反复口服植物乳杆菌引起的细胞表达可能与发病机制减少之间存在关联；还有一项研究调查了布拉氏酵母菌的免疫调节作用，提示布拉氏链球菌在增强与DNA疫苗接种相关的体液免疫反应方面具有潜在作用；另外，枯草芽孢杆菌菌株已被证明对各种钩端螺旋体血清群具有拮抗作用。也就是说益生菌和膳食补充剂可以潜在地预防或逆转与抗生素相关的肠道微生物群失调，但是一些学者也通过研究提出，益生菌在钩端螺旋体治疗中作用不大。

噬菌体用于钩端螺旋体病治疗

1990年首次从钩端螺旋体物种中分离出噬菌体，2018有研究学者证明，噬菌体利用脂多糖（LPS）作为细菌细胞的受体，但由于噬菌体倾向于靶向特定宿主，从感染有限数量的细菌菌株到偶尔影响多个密切相关的细菌属，噬菌体通常对保护健康的有益细菌的影响最小。相比之下，许多化学抗生素虽然具有更广泛的疗效，不过通常会导致并发症的发生，如抗生素相关的艰难梭菌结肠炎或白色念珠菌酵母菌感染。

考虑到钩端噬菌体的存在，钩端螺旋体可能应该具有针对噬菌体的适当天然保护系统，以限制噬菌体感染。然而，众所周知，微生物具有一整套针对噬菌体的防御系统。抗噬菌体防御系统在微生物基因组中表现出非随机分布，通常形成多个系统聚集在一起的防御岛。因此现在我们还没有发现关于噬菌体用于治疗钩端螺旋体病的临床数据。

皮质类固醇治疗重度钩端螺旋体病

钩端螺旋体病是一种潜在的严重人畜共患疾病，分两个不同的阶段展开。初始阶段包括急性发热菌血症，随后是明显改善的时期。然而，随后的免疫阶段以重新发热和并发症出现为特征，5%-15% 的患者进展为 Weil 病，常表现为肺部受累，包括急性呼吸窘迫综合征。虽然有研究提出了早期甲泼尼龙给药对伴有肺部并发症的严重钩端螺旋体病患者有潜在益处，但是关于大剂量皮质类固醇对伴有肺部并发症的严重钩端螺旋体病患者疗效的证据仍然有限。

新合成/天然的杀螺旋体化合物

近年来，研究的重点是识别对钩端螺旋体物种具有杀螺旋体活性的新型合成和天然化合物，旨在探索钩端螺旋体病的潜在治疗方案：

1、 合成化合物

Gopi等人在2017年合成了新的肟席夫碱基衍生物，并观察到对黄疸出血型钩端螺旋体具有显著的杀螺旋体活性，突出了这些化合物作为治疗剂的潜力。此外，Natarajan等人评估了含有喹喔啉衍生物的新型氮杂环丁酮，并报告了对钩端螺旋体的高抑制活性，表明它们具有进一步研究的候选资格。

Ilangovan等人描述了新的吡喃衍生物的合成及其对问号钩端螺旋体的功效，此外，Ramalakshmishmi等人合成了4-芳基3-氯N-吡啶2-基2-氮杂环丁酮，发现它们对黄疸出血型钩端螺旋体表现出显著的抑制作用，强调了它们作为治疗候选者的潜力。

2、 天然化合物

Arulmozhi 等人研究了穿心莲叶子的乙醇提取物，发现它对各种钩端螺旋体物种具有杀螺旋体活性，表明它有可能作为替代治疗选择。同样，Ishak等人（2019年）报道了黑橄榄叶子的提取物对钩端螺旋体的杀螺旋体活性，突出了自然疗法的治疗潜力。

在最近的一份出版物中，Nagarajan等人对胡椒槟榔叶的氯仿提取物进行了研究。他们发现，该提取物对钩端螺旋体的各种血清型显示出显著的疗效，浓度范围为17.5至500μg/mL。Prabhu等人使用试管稀释和微稀释技术评估了旱莲草（俗称假雏菊，马黛茶）提取物的杀螺旋体活性，显示出对多种钩端螺旋体物种的优异疗效。此外，Umamaheswari等人（2010）研究了Seenthil sarkarai和Nilavembu kudineer提取物的杀螺旋体活性，揭示了对钩端螺旋体的显著抑制作用，进一步支持了天然化合物作为治疗剂的潜力。

结论

钩端螺旋体病的有效治疗策略是多方面的，从抗生素治疗到益生菌和新型化合物等新兴选择。多西环素等抗生素仍然是治疗的基石，并根据感染的严重程度提出建议。此外，噬菌体和新型化合物的探索为未来的治疗干预提供了令人兴奋的途径。继续努力加强我们对钩端螺旋体病发病机制和治疗方式的理解，对于减轻这种普遍存在的人畜共患疾病对全球健康的影响至关重要。

参考文献

Petakh P, Behzadi P, Oksenych V, Kamyshnyi O. Current treatment options for leptospirosis: a mini-review. Front Microbiol. 2024;15:1403765. Published 2024 Apr 25. doi:10.3389/fmicb.2024.1403765

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