基于活性成分中药质量控制新技术及在药材和红花注射液等中的应用
基于活性成分中药质量控制新技术及在药材和红花注射液等中的应用
主要完成单位 ：
北京大学
雅安三九药业有限公司
劲牌有限公司
主要完成人 ：
屠鹏飞 姜勇 李军
赵炳祥 刘胜华 谈英
史社坡 朱雅宁 赵明波 宋月林
中药是中医临床防病治病的物质基础，建立中药整体质量控制标准是中药质量标准发展的必然趋势。本项目针对中药普遍存在着药效物质不明确、指标性成分与功效相关性不强、单指标或少数指标性成分的含量测定难以有效控制其质量、化学对照品严重缺乏等关键热点问题，在国家 863 计划、重大新药创制专项等课题支持下，以功效相关活性成分研究为切入点，创建了基于活性成分的中药整体质量控制系列新技术和新方法，并成功用于药材、饮片、中成药的质量控制，显著提升了中药质控水平，促进了中药标准体系建设和相关产业发展。
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该成果的科学创新点及科学成就
（1）建立了 LC/DAD/MS 、NMR 等结构识别与高通量活性识别相结合的中药活性成分快速发现新技术，提升活性成分研究效率，阐明 41 种常用中药药效物质，不仅为质量标准构建奠定了物质基础，也为创新药物发现提供活性分子和有效组分。本项目将 LC/DAD/MS 、核磁共振 (NMR) 等结构识别与高通量活性识别相结合，建立了中药功效相关成分快速发现新技术 ；利用 LC-MS 建立了拥有自主技术的中药成分质谱数据库（LC-MS -DS）；结合快速色谱、高速逆流色谱和制备液相自动纯化系统等高效分离手段，建立了中药功效相关成分高效研究体系，创建了LC-DAD-MS为记录的中药化学成分信息库。为中药活性成分快速发现、目标成分高效分离和代谢产物快速鉴定提供了强有力的工具。项目组采用建立的技术体系，对远志、苏木、麦冬等 41 种常用中药的物质基础进行了系统研究，分离鉴定化合物 1 901 个，其中，国际上创新报道新结构 311 个，丰富了中药化学成分 ；发现活性化合物 128 个，阐明 12个强活性化合物的作用机制。为相关中药质量标准的制定奠定物质基础，且为创新药物发现提供活性分子和有效组分。
（2）集成先进分析技术，建立中药活性组分检测与评价的新技术和新方法，攻克中药复杂体系高效。分析和整体质量控制关键技术难题，为中药质量标准引领国际发展做出了重要贡献。针对中药整体质量控制的关键问题，在阐明活性成分 / 组分的基础上，集成建立了中药复杂体系高效分析和整体质量控制的系列新技术，攻克了中药整体质量控制的关键技术难题，引领中药质量标准发展方向 ；①发展指纹图谱检测与评价新方法，引领中药指纹图谱国际发展方向 ；②发展中药成分高效分析新技术新方法，攻克中药复杂体系分析难题。利用 PLE-HPLC、HPLC-CAD、离子色谱等技术解决中药成分提取、分离和检测难题 ；利用 1D 和 2D LC-MS/MS，结合多种质谱筛选策略，建立中药体内外成分在线高效定性、定量分析技术 ；建立了基于定量核磁共振（qNMR）的中药代谢物组学分析新技术 ；③运用提取物对照、定量核磁共振（qNMR）等建立了多成分含量测定方法，解决对照品缺乏和中药检验成本高等问题。
（3）建立和完善基于活性成分和整体质控技术的药材、饮片、中成药质量标准，全面提升相关中药的质控水平，为保障临床用药安全有效和市场开拓提供支撑，实现科技引领标准发展，标准促进产业提升的目标。利用建立的质量分析新技术和新方法，以活性成分为指标，建立和完善药材、饮片及相关注射液和口服制剂质量标准，系统构建了 41 种药材及其饮片质量标准，建立了40 种对照品制备方法和标准，建立了 4 种中成药指纹图谱检测标准，完成了 5 种注射剂再评价和标准提升 ；建立了红花和参麦注射液自动化在线控制生产线，全面提升了产品质量和临床安全性 ；实现标准研究的活性成分 - 药材 - 饮片 - 中成药的科学转化，实现科技引领标准发展的目标，为中药质量标准研究提供示范。
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应用推广情况
本项目建立的 28 种药材、饮片质量标准收入《中国药典》2010 和 2015 年版 ；①建了柴胡、黄芪等注射液的指纹图谱检测标准，完成了红花、参麦、双黄连等 5 种注射液再评价的药学研究和标准提升 ；②全面提升了槐耳颗粒、宽胸气雾剂等口服中成药及保健药酒劲酒的质量标准，改进和优化了劲酒的生产工艺参数和生产线，建立了 2 万吨保健酒自动化生产线，有效提升和稳定了产品质量 ；③本项目获得授权发明专利18 件（ZL 200510120579.6 ；ZL 200410022665.9 ；ZL200510108139.9 等），新药临床批件 1 个，发表论文 200篇，其中，SCI 收载论文 86 篇，SCI 论文他引 1 088 次，中文论文他引 1 888 次。项目的完成有效提升了相关中药的质量标准，为中药标准引领国际发展做出了重要贡献。
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社会效益
本项目的实施，建立了基于活性成分的中药质量控制创新技术，为中药药效物质高效阐明和中药整体质量控制提供了有效手段。相关研究成果在国际知名杂志发表，提升了我国中药质量分析水平及国际学术地位。41种常用中药活性物质及相关作用机制的阐明，为相关学科研究、临床用药和深层次开发利用提供科学依据，促进了中药现代化。128 个活性化合物和若干有效组分的发现为创新药物的发现提供了新的候选分子和药效组分，注射用芪红冻干粉获批临床，有效促进了创新药物的研发。将以提取物为对照的含量测定及特征图谱等用于药材质量控制，并收入药典，提高了方法的实用性和科学性 ；28 项药材饮片、4 个成药标准收入药典和药品标准，完成了红花等注射液及其它名优中成药和保健药酒的再评价和标准提高，全面提升了相关产品质量和临床用药的安全性和有效性，为中药标准研究和体系构建提供示范，促进了产业发展。在新疆建立红花 GAP 基地 1.5 万亩，年产值 1 200 万元，促进了当地经济发展和民族团结。
培养博士后 4 人、博士 18 人、硕士 15 人，其中 1人获得杰青、1 人获得优青、3 人入选国家新世纪人才计划，为中医药事业培养了一批高水平人才，促进中医药事业发展。
本项目的实施，极大地促进了相关产品的临床应用和市场开拓，雅安三九红花、参麦注射液的年销售额从2007 年的 0.34 亿元增长到 2013 年的 22.19 亿元，劲牌劲酒的年销售额从 2003 年的 3.92 亿元增长到 2013 年的46.29 亿元 ；近三年实现直接经济效益 137 亿元，利税67.6 亿元，取得了巨大的经济效益和社会效益。
成果负责人简介
屠鹏飞，教授，博士生导师，国家杰出青年基金获得者。1985 年毕业于中国药科大学，获理学学士学位 ；1988-1989 年在日本富山医科药科大学学习 ；1990 年在中国药科大学获博士学位 ；1992 年于北京大学医学部（原北京医科大学）博士后出站留校工作至今。北京大学创新药物研究院副院长，中医药现代研究中心主任，药学院天然药物学系主任。兼任第十届国家药典委员会执行委员、中药材饮片专业委员会主任委员，中国野生植物保护协会肉苁蓉保育委员会主任委员，中国药学会中药与天然药物专业委员会副主任委员，世界中医药联合会中药分析专业委员会副主任委员。《中国药学》( 英文版 )《中药新药与临床药理》 中国现代中药》杂志副主编，J Asian Nat Prod Res 等 10 多家杂志编委。
屠鹏飞教授长期致力于中药和天然药物相关的教学与研究工作。研究领域为天然药物化学与化学生物学，包括 3 个主要研究方向 ：天然活性成分与创新药物研究 ；活性天然产物化学生物学研究 ；中药成分分析与质量评价研究。主持承担了国家和省部级项目 70 余项。成功研制有效部位新药 2 项，取得新药证书 4 个，在研新药 10 多项。成果获得国家科技进步奖二等奖 1 项、国家教育一等奖 2 项、二等奖 2 项，国家中医药科技进步一等奖 2 项、中华中医药学会李时珍医药创新奖 1 项。以通讯或第一作者发表学术论文 600 余篇，其中，SCI 收录 270 余篇。著作 10 部，获授权发明专利 40 多件（专利号同上）。
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版权声明：本文来源于《中国科技转化成果》2016,17(18).中药大品种联盟（BBTCML）转载发布。编辑：轻安。转载请标注作者及出处。
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