FDA是如何批准皮肤局部外用仿制药的？
编者语：我们为同行推送了了多篇外用制剂的文章，见以下链接：
【大力推荐】局部皮肤病仿制药的开发：配方开发，工艺开发和局部制剂测试
【大力推荐】作为评价局部生物等效性的皮肤药代动力学方法——开放流微灌注法
【大力推荐】经皮肤递药系统的研究与开发---从立项论证到早期评价
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FDA是如何批准皮肤局部外用仿制药的?
Priyanka Ghosh，Sam G. Raney，Markham C. Luke
关键词：皮肤病学局部应用外用仿制药皮肤疾病
内容要点
-在美国，局部外用皮肤病药品是一个价值数十亿美元的行业，并被广泛用于治疗多种疾病，如痤疮、银屑病、光化性角化病和基底细胞癌。[1]
-局部外用皮肤病药品包括各种剂型，如溶液、凝胶、乳膏、乳液和软膏等。
-1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》（公法98-417），非正式地称其为《Hatch-Waxman修正案》，为非专利药品（包括局部皮肤病产品）的批准提供了途径，以增加患者获得此类产品的机会。
-与预先确定的品牌药品（参比药物）在治疗上等效的获批仿制药产品是已证明生物等效性的药学等效产品。在标签规定的条件下用药，它们将具有相同的临床疗效和安全性。
-用于评价此类药品生物等效性的研究类型通常取决于药物的作用部位/作用机制以及剂型的复杂性。
介绍
局部外用皮肤病药品，即用于皮肤外表面治疗皮肤病的药物产品，是执业皮肤科医生治疗手段的重要组成部分。Pastore及其同事[2]总结了油、脂肪、香水、乳膏等治疗疾病和作为化妆品使用的历史。Bender和Thom[3]在1966年的出版物中讨论了一种古老的冷霜（cold cream）配方[译注：冷霜也称香脂或护肤霜，多为油包水型乳状液，最早的冷霜是用1份蜂蜡、4份橄榄油和部分玫瑰水溶液制成的，限于当时（公元100－200年）的条件，制得的乳状液不够稳定，涂于皮肤上便有水分离出来，水分蒸发吸热，使皮肤有凉爽的感觉，因此而有冷霜的名称。优质的冷霜外观光滑而有光泽，没有油分或水分的分离现象，不收缩，不生斑纹，稠度适中，易于涂抹]，它与今天市场上可以买到的乳膏配方相似。然而，尽管与古老的配方有相似之处，但今天市场上大多数的局部外用皮肤病药品都使用了一种或多种活性治疗药物(或称为活性成分)和非活性成分，并经过精心设计，可给单位面积的皮肤提供特定数量的活性成分。与最著名的皮肤病药物配方之一盖伦(Galen)的Cerate (Ce´rat de Galien)冷霜相比，局部外用皮肤病药物制剂的配方开发和制造都发生了显著的变化。
局部外用皮肤病药物是允许将药物靶向应用于身体局部区域的几种药物剂型之一。它可以精准治疗，以最大限度地降低所应用药物的全身生物利用度（BA）和潜在毒性。有些用于皮肤的药物可能有潜在的全身性作用部位(有或无任何皮肤局部效应)。在一些情况下，局部外用皮肤用药可用于病变皮肤，病变皮肤可能是完整的，也可能不是完整的。一些外用药物的疗效取决于疾病或受伤皮肤的不完整性(即皮肤渗透的限速屏障角质层不存在或受到损害)。而其他一些局部外用皮肤病药物实际上可能针对的是局部感染，而局部感染可能位于皮肤表面之外。最后，由于担心一些局部作用药物的全身毒性，可能需要评估该制剂的系统生物利用度。
美国局部外用药物的监管历史
1906年，《纯净食品与药品法》(Pure Food and Drug Act)是美国国会为确保消费者免受标签错误的疫苗侵害而制定的首批法律之一；它导致了美国化学局（US Bureau of Chemistry）的出现，最终成为美国食品和药品监督管理局(FDA)[4]。1932年磺胺危机之后，国会颁布了《联邦食品、药品和化妆品法案》(FD&C)，赋予FDA否决药品上市销售的权力，除非能够确定产品的安全性[5]。1938至1962年，大约4500份新药申请(NDA)提交至FDA，并随后在美国上市，这些药物产品包括许多外用皮肤科产品，如用于缓解皮质类固醇敏感性皮肤病的炎症和瘙痒症状的Kenalog(曲安奈德)外用软膏。最终，在欧洲发生沙利度胺悲剧后，1962年颁布了FD&C法案的《Kefauver-Harris修正案》(Kefauver-Harris Amendments)，该修正案要求所有药品(包括在美国销售的外用皮肤病药物)在上市前获得批准[6]。最重要的是，1962年的FD&C法案修正案要求获得安全性和疗效数据，并使用充分和良好对照的临床研究来支持药品的批准。除了之前审查的安全性数据外，当时（1932年至1968年间）授权上市的药品还必须经过美国FDA的疗效审查。用于审查此类药品有效性的行政程序被称为药物疗效研究实施（drug efficacy study implementation）[7]。根据药物疗效研究实施计划，对局部皮肤外用药品(如曲安奈德外用软膏)进行了审查，并发现其有效。
1984年，为了通过简化具有同等治疗效果的仿制药的批准，增加患者获得仿制药的机会，美国国会颁布了《药品价格竞争和专利期限恢复法案》(drug Price Competition and Patent Term Restoration Act)，俗称《Hatch-Waxman修正案》(Hatch-Waxman Amendments)[8]。FD&C法案修正案使企业可以通过提交简化新药申请(Abbreviated New drug Application, ANDA)而不是NDA来生产仿制药并获得FDA批准。与NDA提交药品(包含安全性和有效性的完整研究报告)相比，根据ANDA提交的药品依赖于FDA发现的预先指定的参比药物(RLD)的安全有效性数据，并且通常必须表明仿制药产品与相应的RLD具有生物等效性等。美国联邦法规(CFR)第21章第320节概述了可用于确定给定仿制药生物等效性(BE)的数据类型。本文意在讨论用于支持外用皮肤病仿制药(小分子)获批的严格方法和不同类型的证据。这些证据通常与所涉及的外用皮肤科药物制剂的复杂性有关。
在过去的十年中，生物制剂的应用已被广泛认为是治疗局部皮肤疾病(如银屑病)的重大突破之一。生物制剂通常是来自人类、动物或微生物的复杂混合物，与化学合成的具有已知结构的小分子相比，它们代表了不同类别的药物。生物制剂是根据《公共卫生服务法》(Public Health Service Act)第351节提交批准的[9]，超出了本文的范围，本文仅关注可通过ANDA途径批准的小分子药物。
皮肤科常用的外用剂型
外用皮肤科剂型，如盖伦乳膏(Ce´rat de Galien)，是一种冷霜；而药膏(emplastra)，一般用于皮肤的局限性疾病，可追溯到古希腊和中国文明。目前，图1所示的多种外用皮肤科剂型在美国市场上均有售。最常用的外用皮肤科剂型包括凝胶、乳膏、乳液、软膏、泡沫、溶液和其他；它们被常规用于各种疾病的治疗。一些例子包括用于治疗头虱的含有抗寄生虫药物的局部外用皮肤药品。这些外用产品(包括马拉硫磷或苯甲醇外用洗剂)用于头皮，并对人体外部的微生物起作用。抗真菌产品，如艾氟康唑和他伐硼罗溶液，可用于治疗趾甲真菌病。更常见的是，含有维A酸和抗生素的产品(如维A酸外用凝胶/乳膏、他扎罗汀外用凝胶/乳膏以及克林霉素外用凝胶)用于治疗寻常痤疮。含有抗生素的产品，如甲硝唑外用凝胶/乳膏，用于治疗玫瑰痤疮。含有合成的维生素D衍生物(如卡泊三醇)的外用软膏和乳膏产品用于治疗银屑病，而外用钙调磷酸酶抑制剂(如吡美莫司)和免疫抑制剂他克莫司等药物可用于治疗特应性皮炎。
前面概述的实例说明，多种剂型的多种活性成分被用于治疗不同的皮肤疾病。剂型的选择通常由以给定剂型调配活性成分的可行性驱动并受诸如患者看法和易用性等因素的影响。例如，尽管治疗特应性皮炎可能首选闭塞性外用软膏，但治疗面部痤疮首选可快速蒸发的凝胶或乳膏。
外用皮肤科剂型通常含有一种或多种活性成分。2005年的一份出版物简要概述了外用药物剂型的科学、系统分类[10]。从技术角度来看，溶液是指活性成分完全溶解于药品中的剂型。局部混悬液是活性成分部分悬浮于连续相中的剂型；在这种情况下，预期活性成分需要在通过皮肤角质层屏障扩散之前已溶解。凝胶通常是通过在活性和非活性成分的混合物中添加聚合/胶凝剂来制造的。在美国市场上水基和醇基凝胶都有。
图1.在美国10种最常用的外用皮肤科剂型[12]
大多数凝胶都是单相系统，其中活性成分完全或部分溶解在连续相中。乳基凝胶(即为双相体系生产的凝胶)不太常见，但这类产品(例如双氯芬酸钠[乳基]凝胶)在美国市场上也有[11]。乳液和乳膏通常是双相载体(乳液)剂型，其中活性成分完全或部分溶解于一相或两相中。软膏通常使用凡士林或聚乙烯二醇制造，其中活性成分完全或部分溶解。与凝胶、乳膏和乳液在皮肤表面使用后会迅速干燥(变质)不同，软膏通常会在使用后形成一层闭塞膜，因此常用于治疗角质层屏障功能受损的疾病，如特应性皮炎。泡沫和喷雾剂通常通过向溶液或乳液剂型中添加推进剂或使用空气喷雾泡沫泵来制造。洗发水(香波)是含有表面活性剂的溶液或乳液型配方，这些药物产品通常用于治疗头皮疾病，如脂溢性皮炎。最后，局部给药系统(也称为贴剂)在概念上类似于药物贴膏，将药物加载到粘合剂基质或水凝胶系统上。递送系统预计会附着在皮肤上，并在一段特定的时间内通过应用的表面区域递送药物。请注意，与在化妆品中使用的类似剂型相比，本文中常用剂型相关的讨论集中于通常用作药物干预措施、用于治疗在有限和可控的情况下暴露于活性和非活性成分的皮肤病的剂型，而在化妆品中使用的剂型的组分暴露可能显著较高。
建立皮肤局部仿制药品治疗等效性的方法
如果一种产品被认为与预先指定的品牌药物或RLD具有治疗等效性，则非专利产品必须与RLD具有药学等效性和生物等效性。经过治疗等效性评估的获批药品(Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations，俗称橙皮书)[12]将药学等价药品定义为药物含有相同量的相同活性成分，有相同的剂型、通过相同的给药途径给药。如果已批准的仿制药是已证明BE的药学等效品，并且可以完全预期替代仿制药在药品标签规定的条件下给患者使用时具有与RLD相同的临床疗效和安全性，则认为仿制药与预先指定的RLD具有治疗等效性。确定非专利外用皮肤病产品的BE通常需要的证据类型取决于药物制剂的作用部位/机制和剂型的复杂性。
根据21 CFR 320.24，以下体内和体外方法可用于确定药品的BE:(1)人体体内试验，在全血、血浆、血清或其他适当生物液中测定活性成分或活性部分的浓度，以及在适当情况下测定其活性代谢物的浓度随时间变化的函数；(2)人体体内试验，测定活性部分及其活性代谢物(如果合适)在尿液中的排泄随时间变化的函数；(3)人体体内试验，如果能够以足够的准确度、灵敏度和重复性来测量活性部分的适当急性药理学效应，以及在适当的情况下，其活性代谢物的适当急性药理学效应随时间变化的函数；(4)为证明BE而设计适当的比较临床终点研究；(5) FDA可接受的、可确保人体内BA的现有体外试验；或(6)FDA认为足以确定BE的任何其他方法。
评估拟议仿制药与指定RLD的BE的研究总体目标主要是评估处方差异（如果有的话）对活性成分在作用部位从药品中生物利用的速度和程度的影响。一般来说，对于用于全身作用的药品，仿制药与RLD的BE比较通常是基于对血液(血清/血浆)中活性成分的药代动力学(PK)的评估来确定的。然而，当一种药品并非用于全身性作用时(如用于局部皮肤用药)，一般不依赖全身性药代动力学研究来确定BE[13]。本文的以下部分讨论了通常用于建立局部皮肤病制剂的BE的研究类型。
比较临床终点的生物等效性研究
历史上，比较临床终点的BE研究常常被用于确定局部外用皮肤病产品的BE，如之前提到的那些。此类研究的时间跨度为数周至数月，通常在与药品标签中确定的适应证相关的患者人群中进行。通常需要数百至数千名患者来充分验证此类研究，以证明拟议的仿制药与预先指定的RLD相比的BE。在此类研究中，预计这两种产品也将显示出优于安慰剂对照的优势。虽然比较临床终点研究已成功用于确定外用皮肤病制剂的BE，但这类研究费用昂贵且耗时(考虑到患者数量大，在达到比较临床终点之前，研究持续时间长)。而且可能不是评估拟议仿制药品中活性成分的BA与预先定义的RLD间差异的最敏感或最具区分性的方法。
药效学生物等效性研究
除了比较临床终点BE研究之外，在有限的情况下，药效学BE研究(使用皮质类固醇的血管收缩反应)也被用于评价含有糖皮质激素的外用皮肤病制剂的BE。然而，在过去10年中，FDA系统性地投资于研究[14]，以开发更有效的方法来评估局部作用的外用皮肤病药物的BE。根据FDA目前对不同外用皮肤病制剂复杂性的理解，通常可使用以下方法确定此类药物制剂的BE。
豁免局部外用溶液的体内生物等效性研究
21 CFR 320.22(b)(3)声明，对于某些药品，药物的体内BA或BE可能是不言而喻的。为了能够使用这一豁免，用于皮肤的局部溶液必须含有与预先定义的RLD相同的活性成分浓度和剂型，并且不含有可能对活性成分的局部或全身BA产生显著影响的任何非活性成分或处方中的其他变化。
局部外用凝胶、乳膏、乳液和软膏的基于表征的方法
FDA最近发布了几份局部外用仿制药开发的特定产品指南，其中建议采用基于表征的有效方法确定BE，作为比较临床终点BE研究的补充[15]。在某些情况下，制剂的体外表征比较数据被用于确定拟开发仿制药与预先定义的RLD相比的药学等效性，或获得额外的证据以降低制剂特有的潜在BE失效模式的风险。在其他一些情况下，有效的基于表征方法被推荐作为独立的选择，作为比较临床终点BE研究的替代方案。从科学的角度来看，基于表征的方法可以用于设计与预定义参比药物具有相同的药物成分和微观结构的拟议仿制药，并且拟议仿制药和预定义参比药物之间的任何差异与参比药物本身的多个批次之间的预期差异相似。
目前，有效的基于表征方法被用于建立拟议仿制药的BE，这些仿制药在非活性成分或可能显著影响活性成分的局部或全身BA的其他方面相对于预定义的参比药物没有差异。例如，如果一种拟议仿制药和预先定义的参比药物在定性(Q1)和定量(Q2)上是相同的，如行业ANDA提交-拒绝接收标准指南(2016年12月)中所定义的，那么这种拟议仿制药的BE可以使用基于表征的方法来确定BE。药物制剂的这种处方一致性预计将减轻与刺激、致敏以及药物配方与皮肤的异常、病变解剖、生理和多态性相互作用相关的已知治疗等效失败模式的风险，这些风险可能在拟议仿制药和相应参比药物之间的非活性成分存在差异时出现。此外，处方一致性通常确保拟议仿制药产品处方中活性成分的稳定性、溶解度和物理状态(可能会影响活性成分从药品到皮肤的扩散和分配)与预定义参比药物相同。处方的一致性也可以降低与赋形剂对药品疗效的贡献不同相关的风险。
一般来说，随着剂型复杂性的增加(如溶液=>凝胶=>乳膏)，BE的潜在失效模式的数量通常也会增加。因此，推荐作为基于表征方法组成部分的物理化学和结构(Q3)表征的确切类型是根据剂型的性质和可能影响给定药品治疗性能的产品质量的潜在差异合理确定的。此类比较研究通常包括以下内容：
s对视觉外观和微观结构表征(包括多倍放大显微图像)的评估，以便能够可视化和识别预期仿制产品和参比产品的微观结构差异(如果有)。
s对于含有悬浮活性成分的产品，建议对活性成分的粒径分布和多晶型进行基于微观的比较评价，因为活性成分的粒径分布和/或多晶型的差异会导致活性成分在药品中的溶解度和/或悬浮活性成分的溶解速率的差异。根据菲克扩散定律，可溶性药物可以以分子形式跨角质层扩散。因此，溶出药物的量或活性成分的溶解速度的差异会从制剂上影响活性成分的BA。
s对于单相系统，例如凝胶，使用高分辨率显微镜对制剂的微观结构进行评估通常可以提供一些信息，用以比较这种基于聚合物凝胶的系统的微观结构。然而，对于双相系统(如前文中描述的乳液和乳膏)，建议评估乳液的液滴大小分布，因为液滴大小分布差异会影响制剂的不同相与皮肤的相互作用，特别是当制剂干燥时，这反过来又会影响所述制剂的活性成分的BA。
s建议对非牛顿半固体制剂的流变学进行比较评估，因为拟议仿制药和参比药物之间的流变学差异可能会影响产品的外观和感觉、患者对质量的感知、以及患者对产品的接受程度。此外，流变性质的差异还可导致制剂内活性成分的扩散和药物制剂应用前分配的活性成分的量的差异。例如，大多数外用皮肤病药品标签建议患者应分配和使用足够量的药物制剂，以覆盖预期的治疗区域，而不是预先指定的重量/剂量。因此，对于通常需要大量粘性较强的药物制剂的治疗表面，可以使用较少量的粘性较低的药物制剂进行治疗。这种流变学上的潜在差异，如果有的话，除了患者的感知和治疗依从性之外，还会影响药品中活性成分的BA。
s比重/密度的比较评估也用于确保在制造过程(例如，在双相制剂制造过程中使用的均质化或乳化步骤，或单相凝胶的凝胶化)中可能引入到制剂中的空气在预期的仿制产品和参比产品之间保持一致。夹带空气量的差异也有可能影响分配和应用于皮肤的药品/活性成分的量，从而影响药品的BA。
s建议对pH进行比较评估，以减轻潜在刺激的风险，这可能影响患者对产品的接受度，并确保药品中活性成分的溶解度和稳定性相似，特别是在活性成分的pKa与药品的目标pH相似的情况下。在这种情况下，预期仿制药和相应参比药物之间的pH值的微小差异会导致制剂中溶解活性成分的量的差异，从而导致制剂中活性成分的BA值的差异。
s其他Q3比较测试可包括对水活度的评估，也就是说，对双相制剂中未结合/自由水分子的量的比较评估和/或对干燥速率的评估，以了解在预期的仿制产品和参比产品在形态转变过程中是否有差异(如果有的话)。这些差异也会影响药物制剂中活性成分的BA。
体外释放试验(in vitro release test, IVRT)旨在评估制剂的活性成分表观释放率，通常建议检测预期仿制药和参比制剂的活性成分的表观释放率的差异(如果有的话)，这些差异可能是由于制剂的微观结构差异，而使用前面提到的比较Q3表征可能无法检测到这些差异。经过充分验证的IVRT对原料药活性成分的释放速率差异很敏感，因此有助于减轻由于预期仿制药和参比制剂之间的生产工艺差异而可能导致的潜在BE失效模式。
对于复杂剂型(例如双相乳剂)，在药物形态转变期间(药物制剂在皮肤上施用后的干燥)，对药物制剂与皮肤的相互作用的比较可用于评估预期仿制药和参比制剂在皮肤上施用后的活性成分的BA差异。这类研究涉及到药物制剂的皮肤PK比较的体外试验，可以使用体外模型，如体外渗透试验。[16,17]
如前所述，使用PK研究评估系统BA通常不适用于局部作用的局部外用药物，因为药品的作用部位不是全身性的。然而，在有限的情况下，在局部外用药物制剂的作用部位和/或作用机制可能部分是全身性的情况下，可使用具有PK终点的交叉体内研究来评估活性成分的系统生物利用速率和程度。已使用此类研究的产品示例包括双氯芬酸钠外用(乳液型)凝胶，该产品适用于缓解骨关节炎疼痛，药物作用部位是滑液[18]。
多种体内研究的组合
在一些情况下，当拟议仿制药和相应参比制剂之间的处方存在差异时，某些药品可使用具有PK终点的BE研究和具有比较临床终点的BE研究。例如，对于双氯芬酸钠外用(乳液型)凝胶，虽然血浆中可检测到该药物，但有人推测，由于局部用药后双氯芬酸的BA较小，仿制药和参比药物之间的双氯芬酸全身水平可能只有很小的差异。但局部给药的双氯芬酸量可能在用药部位有显著差异。此外，由于双氯芬酸在骨关节炎中的确切作用机制尚不清楚，且药物制剂的作用部位也不明确(认为是关节周围或滑液中的结构)，因此除了对药代动力学终点进行BE研究外，还采用了比较临床终点的BE研究来确定此类药物制剂的BE。
因此，局部外用皮肤病仿制药可以使用一种或多种方法来建立BE。体内BE方法(包括比较临床终点的BE研究，或皮质类固醇产品的体内血管收缩试验)可用于许多拟议的仿制药(不论与参比药品的剂型有何差异)，因为推荐的体内研究预计可降低与BE潜在失效模式相关的风险，而不论试验产品的剂型如何。然而，基于表征的BE方法可能适用于某些仿制药物，该类药物在非活性成分或处方的其他方面相对于参比药品，没有可能显著影响活性成分的局部或全身BA的差异。除了处方无差异之外，基于表征的BE方法中可能包括以下研究来支持BE的证明(取决于剂型复杂性和药物作用机制/作用部位)：Q3表征、IVRT研究、体外渗透试验和PK终点的BE研究。
FDA通常在特定产品指南中列出可系统性地降低特定产品BE潜在失效模式相关风险的研究类型[15]。这些特定产品指南，连同相关的仿制药指南[19]，是仿制药行业可以使用的优质资源，用以符合监管预期的方式开发高质量的仿制药。此外，目前正在开发基于生理学的建模和模拟等工具，以支持确立基于表征的BE方法。
总结
根据美国政府问责局的报告，在2010年至2015年期间，57%的外用药品的价格上涨了100%以上，到2015年，外用仿制药的平均价格上涨了276%[20]。因此，使用有效的方法建立局部外用皮肤药品的有效价格是至关重要的，从而能够增加市场竞争，并增加患者获得此类产品的机会。本文系统地讨论了在美国市场上可买到的用于治疗各种常见皮肤病的外用皮肤科药物制剂的复杂性。目前用于评估一种预期仿制药的等效性的方法包括使用一项或多项研究对药物进行系统和严格的比较评价，以确保预期仿制药和相应的品牌产品的活性成分在作用部位或作用部位附近的BA速率和程度具有可比性。
其他 :略
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