药物应用指南学习-降血脂药物
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD )为主的心血管疾病是我国城乡居民第一位死因，而ASCVD最危险的因素就是过高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。因此调节血脂是预防心血管疾病的最重要的措施。
近几年世界范围内血脂领域的研究取得了突破性进展，人们认识到对一般人群正常 的 LDL-C 水平，对ASCVD超（极 ）高危患者而言则属明显升高。我国调节血脂的权威指南也由原来血脂异常防治指南 修改为血脂管理指南，显示血脂的合适水平会随ASCVD的危险分层的级别不同而异。
血脂干预靶点目标值
新指南仍推荐 LDL-C 作为血脂干预的首要靶点，而要达到的目标值，不是一个统一的固定值，而要以ASCVD危险分层确定。基于大规模临床研究的结果，为了有效降低 ASCVD 风险，提出了不同风险等级个体 LDL-C 的目标值：
低危 ＜ 3.4 mmol/L
中、高危 ＜ 2.6 mmol/L
高危 ＜ 1.8 mmol/L，且较基线降低幅度 ＞ 50%
超高危 ＜ 1.4 mmol/L，且较基线降低幅度 ＞ 50%
除此之外，对糖尿病、代谢综合征、高 TG、极低 LDL-C 患者来说，非 HDL-C是干预的靶点，载脂蛋白 B(ApoB) 是次要靶点。对高危患者来说，如果LDL-C 达标后，TG 仍然过高，为进一步降低 风险，应同时降 TG 治疗，同时高 Lp(a)也可处理。另外，不推荐 HDL-C 作为干预靶点，因为通过药物治疗升高 HDL-C 并未能降低 ASCVD 风险。
治疗首要措施是生活方式的调节
要注意的是，降脂治疗中首先推荐健康生活方式。包括合理 膳食、适度增加身体活动、控制体重、戒烟和限制 饮酒等，其中合理膳食对血脂影响较大。健康膳食模式包括DASH膳食 （美国 ）和地中海膳食（欧洲 ）和中国心脏健康膳食模式。对 ASCVD 中 高危人群和高胆固醇血症患者应特别强调减少膳食 胆固醇的摄入，每天膳食胆固醇摄入量应在 300 mg 以下。
药物治疗策略
当生活方式干预不能达到降脂目标时，应考虑加用降脂药物：
他汀类药物是降胆固醇治疗的基础。
对于他汀类药物不耐受者可使用天然降脂药血脂康作为起始降脂治疗。
当他汀类药物或血脂康不能使 LDL-C 达标时，可联 合使用非他汀类降脂药物，如胆固醇吸收抑制剂或 PCSK9 抑制剂等。
对于超高 危患者，当基线 LDL-C 较高（未使用他汀类药物患 者，LDL-C ≥ 4.9 mmol/L；或服用他汀类药物患者， LDL-C ≥ 2.6 mmol/L），预计他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂不能使 LDL-C 达标时，可考虑直接采用 他汀类药物联合 PCSK9 抑制剂，以保证患者 LDL-C 早期快速达标。
注意：生活方式改变和降脂药物治疗必须长期坚持，才能有更佳的临床获益！
治疗过程的监测
降脂治疗中要定期监测，检查是否达到降脂目标值，并了解药物的不良反应：
对采取饮食控制等非药物治疗者，开始的 3~6 个月应复查血脂水平
如血脂控制达到建议目标值，则继续非药物治疗，但仍需每 6 个月至 1 年复查 1 次， 长期达标者可每年复查 1 次
首次服用降脂药物者，应在用药 4~6 周内复查血脂、肝酶和肌酸激 酶。如血脂参数能达到目标 值，且无药物不良反应，逐步改为每 3~6 个月复 查 1 次。
如治疗 1~3 个月后，血脂仍未达到目标值， 需及时调整降脂药物剂量或种类或联合应用不同 作用机制的降脂药物。
每当调整降脂药物种类或 剂量时，都应在治疗 4~6 周内复查。
他汀类
他汀类药物能够抑制胆固醇合成限速酶，减少胆固醇合成， 同时上调细胞表面低密度脂蛋白胆受体LDLR，加速血清低密度脂蛋白胆LDL 分解代谢。因此，他汀类药物能显著降低血清 TC、LDL-C 和 ApoB 水平，也能轻度降低血清 TG 水平和升高 HDL-C 水平。
他汀类药物用于高胆固醇血症、混合型高脂血症和 ASCVD 的防治，在人类 ASCVD 防治史上具有里程碑式的意义。大量证据均证实他汀类药物可显著降低 ASCVD 患者的心血管事件， 而且在 ASCVD 高危人群的一级预防中也具有降低心血管事件的作用。最新分析发现他汀类药物治疗可降低全因死亡9%，心肌梗死 29%，脑卒中14%。
剂量
他汀类药物推荐起始使用常规剂量或中等强度的剂量。另外，他汀类药物有一个剂量倍增疗效 6%效应，但任何一种他汀类药物剂量倍增时，LDL-C进一步降低幅度仅约 6%，但其引起肝功能损害、肌病及新发糖尿病等副作用会大幅增加。结合我国人群对大剂量他汀类药物的耐受性较欧美人群差，不建议使用高强度大剂量他汀类药物。效果不明显或者病人不耐受他汀类药物时，应合并使用或者换用其他降血脂药物。
用药时间
他汀类药物可在任何时间段每天服用 1 次，但晚上服用时 LDL-C 降幅可稍有增加。
是否停药
应用他汀类药物取得预期疗效后，不应停药，而应继续长期应用，其目的是减少患者 LDL-C 的终身暴露量。有研究提示，停用他汀类药物增加心血管事件 。
他汀比较
目前国内临床上有洛伐 他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他 汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。不同种类与剂量的他 汀类药物降胆固醇幅度有一定差别：
每日剂量
降低 LDL-C≥ 50%
每日剂量
降低 LDL-C 25%～50%）
阿托伐他汀（40～ 80 mg，80mg我国使用经验少，需谨慎）瑞舒伐他汀 20 mg阿托伐他汀 10 ～ 20 mg瑞舒伐他汀 5 ～ 10 mg氟伐他汀 80 mg洛伐他汀 40 mg匹伐他汀 1 ～ 4 mg普伐他汀 40 mg辛伐他汀 20 ～ 40 mg血脂康 1.2 g不良反应
他汀类药物的不良反应是临床应用中常常受到 关注的问题。目前报道的主要包括肝功能异常、他 汀类药物相关肌肉并发症，新发糖尿病以及其他不良反应等。
肝酶异常
要表现为转氨酶升高，发生率约 0.5%~3.0%，呈剂量依赖性。服用他汀类药物期 间出现肝酶异常，如确由他汀类药物引起的肝酶异 常，临床处理中需采取个体化原则：
如血清丙氨酸 氨基转移酶和（或）天门冬氨酸氨基转移酶升高达正常值上限3倍以上及合并总 胆红素升高患者，应酌情减量或停药。
于转氨酶升高在 3倍以内者，可在原剂量或减量的基础上进行观察，也可换用另外一种代谢途径的他汀类药物，部分患者经此处理转氨酶可恢复正常。
失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭禁用他汀类药物。
肌肉并发症
包括肌痛、肌炎、 肌病以及横纹肌溶解，发生率 1%~5%（RCT 结果）或 5%~10%（观察性研究结果），横纹肌溶解罕见。
当服用他汀类药物期间出现肌肉不适和（或） 无力伴或不伴 CK 升高，均需首先查明并纠正导致上 述情形的其他原因，如临床考虑确为他汀类药物相关肌肉症状，且连续检测 CK 呈进行性升高时，应减少他汀类药物剂量或停药，并定期监测症状及 CK 水 平：
CK ＜ 4倍正常值上限，如没有症状，可考虑继续他 汀类药物治疗并密切监测；
伴有症状，则停用他 汀类药物，监测症状和 CK 水平，待症状消失且 CK 恢复正常后可考虑重启他汀类药物，建议换用另外一种代谢途径的他汀类药物。
CK ＞4倍正常值上限，建议停用他汀类药物，并密切监测症状及 CK 水平；
CK ＞ 10倍正常值上限，则需警惕横纹肌溶解可能，需检测有无血红蛋白尿及肾功能损伤，并立即停用他汀类药物并给予水化治疗，连续监测 CK 至正常水平。对 于这类患者建议联合用药或换用非他汀类药物。
新发糖尿病
长期服用他汀类药物有增加新发糖尿病的风险，属他汀类效应。使用高强度他汀类药物时，新发糖尿病发生率高于常规剂量他汀类药物。有研究显示匹伐他汀引起新发糖尿病的概率较低。他汀类药物对 ASCVD 的总体益处远大于新增糖尿病风险，无论是糖尿病高危人群还是糖尿病患者，有他汀类药物治疗适应证者都应坚持使用。
其他不良反应
LDL-C下降均是否增加出血性脑卒中风险并不确定，需要进一步的研究，他汀类药物对其他脑卒中亚型的总体益处大大超过风险。
他汀类药物的不良反应还包括头痛、失眠、 抑郁以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。
另外，他汀类药物对肾功能无不良影响。
药物的相互作用
因他汀类药物多通过肝脏主要代谢酶系细胞色素P450 代谢（包括 CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2C6）。当通过 CYP3A4 途径代谢的他汀类药物与抗排异药 物（如环孢菌素等 ）、抗真菌药物、大环内酯类药物、 钙拮抗剂、其他药物（包括胺碘酮、吉非罗齐等 ）以 及西柚汁等联用时，可能增加肌病或肌溶解的 风险，故应避免使用大剂量他汀类药物并监测不良反应。（详见：他汀类药物能否和西柚同吃的那些事儿）
他汀类药物不耐受
是指他汀类药物应用后出现与他汀类药物相关的临床不良反应和实验室检测指标异常，一般是指同时满足以下 4 个条件：临床表现：主观症状和（或 ） 客观血液检查不正 常；不能耐受≥ 2 种他汀类药物，其中一种他汀 类药物的使用剂量为最小剂量；存在因果关系；排除其他原因。
联合用药
如应用他汀类药物后这些不良反应，可换用另外一种代谢途径的他汀类药物、减少剂量、 隔日服用或换用非他汀类药物或小剂量他汀类 药物与非他汀类药物联合应用等方法处理。
最新研究发现针对 ASCVD 人群，中等剂量他汀类药物（瑞舒伐他汀 10 mg/d） 联合胆固醇吸收抑制剂依折麦布，和高剂量他汀组（瑞舒伐他汀 20 mg/d）相比，降低心血管事件作用相近，且不良反应发生率低，提示联合治疗的优势。最近亚洲人群研究显示，在ASCVD 患者中，与使用高强度他汀类药物比较，中等强度他汀类药物联合依折麦布有更高的 LDL-C 达标率和更好的耐受性，且 ASCVD 事件有降低趋势。
有研究显示，提早使用 PCSK9 单抗 可更早和更显著降低 ASCVD 风险，且长时间使用 （≥ 7 年 ）具有良好的安全性。
血脂康
血脂康虽被归入降脂中药，但其主要成分为洛伐他汀及其同类物。中国冠心病二级预防研究证实，血脂康能够降低 LDL-C， 并显著降低冠心病患者总死亡率、冠心病死亡率以及心血管事件发生率，不良反应少。但其他汀含量较少，用于起始的治疗或者联合用药。
胆固醇吸收抑制剂
包括依折麦布和海博麦布，抑制饮食和胆汁胆固醇在肠道的吸收，而不影响脂溶性营养素的吸收。
研究证实依折麦布与他汀类药物联合时，相较于安慰剂，LDL-C 水平可进一 步降低 18%~20%，也能够进一步降低心血管事件。联合治疗可改 善 慢性肾脏病患者的心血管预后。
依折麦布的推荐剂 量为 10 mg/d，可晨服或晚上服用，其安全性和耐受 性良好。轻度肝功能不全或轻至重度肾功能不全患 者均无须调整剂量，危及生命的肝功能衰竭极为罕见。不良反应轻微，且多为一过性，主要表现 为头疼和消化道症状。与他汀类药物联用也可发生 转氨酶增高和肌痛等不良反应，禁用于妊娠期和哺 乳期。另一种胆固醇吸收抑制剂海博麦布是近期上市 的国产一类新药，其作用机制、用法和降脂疗效等 与依折麦布相似。
PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素 9）抑制剂
PCSK9是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，可与 LDLR 结合并使其降解，从而减少 LDLR 对血清 LDL-C 的清除。通过抑制 PCSK9，可阻止 LDLR 降 解，促进 LDL-C 的清除。已上市的 PCSK9 抑制剂主要有PCSK9单抗 和PCSK9小干扰RNA两种。其中单抗分别是依洛尤单抗（evolocumab）和阿利西尤单抗（alirocumab）。小干扰RNA有英克司兰（Inclisiran）。这三种药物均已经在我国获批上市。
PCSK9单抗
研究证实依洛尤单抗和阿利西尤单抗可显著降低平均LDL-C 水平达50%~70%。其他的研究表明阿利西尤单抗组 LDL-C下降例显著高于依折麦布组。在中国完成的研究中，依洛尤单抗可显著降低 LDL-C 和其他致动脉粥样硬化脂质成分，耐受性良好，对血糖指标无显著影响。还可降低 TG 水平，升高 HDL-C 水平，降低 Lp(a) 水平 。
依洛尤单抗和阿利西尤单抗对绝大多数患者包括 HeFH 以及 具有残留 LDLR 功能的 HoFH 患者均有效，受体缺陷 型 HoFH 者对治疗反应不佳。
PCSK9 单抗的应用时长是临床关注的问题。最新的研究提示ASCVD 显示患者应用依洛尤单抗最长达 8.4 年（中位5年），中位 LDL-C 达0.78 mmol/L 水平，其严重不良 事件、肌肉相关事件、新发糖尿病、出血性脑卒中和 神经认知事件等不良反应发生率与安慰剂组相似 [125]。最常见的副作用包括注射部位发痒和流感样症状。
PCSK9小干扰RNA
英克司兰LDL-C 降幅与 PCSK9 单抗相当而作用更持久， 注射一剂疗效可维持半年 ，属超长效 PCSK9 抑 制剂。增加患者治疗的依从性为其主要优势。在欧美已被批准用于原发性高胆固醇血症患者。在我国被批准作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗。
普罗布考
通过掺入 LDL 颗粒核心中，影响脂蛋 白代谢，使 LDL 易通过非受体途径被清除。常用剂 量为 0.5 g/ 次，2 次 /d。主要适用于 FH 患者，尤其是 HoFH 及黄色瘤患者，有减轻皮肤黄色瘤的作用。常见不良反应为胃肠道反应，也可引起头晕、头痛、
胆酸螯合剂
碱性阴离子交换树脂，可阻断肠 道内胆汁酸中胆固醇的重吸收。临床用法：考来 烯胺 5 g/ 次，3 次 /d；考来替泊 5 g/ 次，3 次 /d；考 来维仑 1.875 g/ 次，2 次 /d。与他汀类药物联用，可明显提高降脂疗效。常见不良反应有胃肠道不适、 便秘、影响某些药物的吸收。此类药物的绝对禁忌 证为异常 β 脂蛋白血症和血清 TG ＞ 4.5 mmol/L。
