调脂药物的药学特点及生产现场检查的常见问题讨论

调脂药物的药学特点及生产现场检查的常见问题讨论

来源

中国新药杂志 2021年 第30卷 第4期

作者

刘孟斯，宋 丹，刘瑾欣

国家药品监督管理局药品审评中心

重庆市药品技术审评认证中心

国家药品监督管理局食品药品审核查验中心

摘要

调脂药物是当前一致性评价及仿制药注册申报热点，其活性成分多数具有对光、湿、热敏感， 存在多个手性中心与多晶型，部分溶解度较差，原料药合成及制剂工艺易产生遗传毒性杂质等特点。本文总结了调脂药物的药学特点，结合一致性评价及注册生产现场检查中主要关注点及常见问题，对调脂药物的处 方工艺及质量控制进行了分析和探讨。

关键词

调脂药物; 药学特点; 生产现场检查

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正文

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近年来，中国人群的血脂水平逐步升高，血脂异 常患病率明显增加。血脂异常( dyslipidemia) 一般 是指血清中的总胆固醇( TC) 、低密度脂蛋白胆固醇 ( LDL-C) 及三酰甘油( TG) 水平高于正常范围或高 密度脂蛋白胆固醇( HDL-C) 水平低下，也称为高脂 血症( hyperlipidemia) ，主要分为高胆固醇血症、高三 酰甘油血症、混合性高脂血症和低高密度脂蛋白血 症等几大类。高脂血症是动脉粥样硬化性心血管疾 病( atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD) 重 要的危险因素［1］，调节血脂，特别是低 LDL-C 水平， 是防治 ASCVD 的重要手段之一。本文对调脂药物的 药学特点及生产现场检查的常见问题进行了探讨。

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调脂药物

1． 1 临床上常用药物

1 ． 1． 1 胆汁酸螯合剂

胆汁酸螯合剂是一类阴离 子交换化合物，在肠道内与胆汁酸呈不可逆性结合， 因而阻碍了胆汁酸的肠肝循环，促进胆汁酸从粪便 排出，从而加速胆固醇向胆汁酸的转化，降低肝内和 血浆内胆固醇水平。临床常用药物为来烯胺、考来 替泊等。

1． 1． 2 烟酸类

烟酸是维生素 B 族的组分之一，其机制可能为降低细胞内 cAMP 水平和脂肪酶活 性，加速三酰甘油与极低密度脂蛋白的水解，也可抑 制外周组织中游离脂肪酸进入肝内，减少肝合成和 分泌极低密度脂蛋白，从而使血浆三酰甘油和极低 密度脂蛋白水平降低，还可降低低密度脂蛋白水平。临床常用药物为烟酸、烟酸醇酯、阿昔莫司等。

1． 1． 3 他汀类药物

他汀类药物即羟甲基戊二酰 辅酶 A( HMG-COA) 还原酶抑制剂，是目前临床上应 用最为广泛的血脂调节药物。通过竞争性抑制内源 性胆固醇合成限速酶 HMG-COA 还原酶，阻断细胞 内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从 而反馈性刺激细胞膜表面 LDL 受体数量和活性增 加，使血清胆固醇清除增加、水平降低。临床常用药 物为瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、 氟伐他汀等。

1． 1． 4 贝特类药物

贝特类药物是一类人工合成 的过氧化酶体增殖激活受体 α( PPAＲ-α) 的配体，通 过增强脂蛋白脂酶的活性，加速脂蛋白的分解; 同时 也能减少肝脏中脂蛋白的合成，从而调节血脂。临 床常用药物为氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特等。

1． 2 新型调脂药物［3］

1． 2． 1 选择性胆固醇吸收抑制剂依折麦布［4］

依折麦布属于新型降胆固醇药物，是第一个也是目前 唯一的胆固醇吸收抑制剂，主要通过抑制尼曼-匹克 C1 型类似蛋白 1( NPC1L1) 受体从而抑制肠道和肝 脏对胆固醇的吸收来降低血胆固醇水平。

1． 2． 2 ω-3 多不饱和脂肪酸( PUFA)

PUFA 属于 长链多不饱和脂肪酸类，主要包括 α-亚麻酸( ALA) 、 二十碳五烯酸( EPA) 等，具有降血脂、改善血液黏稠 度、抗动脉粥样硬化、维持血管内皮功能等多重心血 管保护作用。2013 年，FDA 批准鱼油衍生药物 Vas- cepa( icosapentethyl，二十碳五烯酸乙酯) 用来降低 TG≥500 mg·dL － 1 的高血脂患者的 TG 水平，2019 年，FDA 批准 Vascepa 新适应证: 联合最大耐受剂量 他汀类药物用于确定伴有心血管疾病或糖尿病和其 他 2 种以上心血管风险因子的三酰甘油水平≥150 mg·dL － 1 的高血脂患者，以降低其因为心肌梗死、卒 中、冠状动脉血运重建和不稳定心绞痛而建议要住 院的风险。Vascepa 故而成为 FDA 批准的首款可用 于降低高血脂患者 LDL-C 水平升高之外其他原因 所导致的心血管风险的药物。

1． 2． 3 前蛋白转化酶枯草荣菌素 9( PCSK9) 抑制剂［5 － 6］

PCSK9 是一种分泌型丝氨酸蛋白酶，其主 要作用是参与 LDL 受体( LDLＲ) 的降解。抗 PCSK9 抗体可以通过与 PCSK9 抗体表面的特定结构域结 合，阻碍 PCSK9 与肝细胞表面 LDLＲ 的结合，减少 PCSK9 对 LDL-C 的竞争作用，并阻断了 PCSK9 对肝 细胞表面 LDLＲ 数量的下调，从而发挥降胆固醇效 果。2 款抗 PCSK9 抗体( evolocumab 和 alirocumab) 于 2015 年被 FDA 批准用于家族性高胆固醇血症患 者和建议要额外降胆固醇效果的动脉粥样硬化患者 的治疗，2018 年，evolocumab 单抗获批进口国内，为 国内首个遗传性罕见病纯合子家族性高胆固醇血症 ( HoFH) 单克隆抗体，适用于与饮食疗法和其他药 物联合使用治疗 HoFH，降低 LDL-C。

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调脂药物申报特点

2． 1 新药申报

近年来，基于新的作用机制的调脂新药申报较 少。国家药品监督管理局药品审评中心 2013—2018 年度药品审评报告，重点品种仅有 2018 年批准的 evolocumab 单抗注射液［7］。目前临床研究主要集中 在多疗法的组合运用，尤其是基于不同降胆固醇作 用机制的组合疗法。

2． 2 仿制药申报

国内开展的许多有关血脂的流行病学研究证 实，中国高脂血症的发病率保守估计为 7% ～ 8% ， 而实际平均发病率可能达到 10% 以上，全国有超过 1 亿人建议接受调脂治疗［8］。国内人口基数大，市 场需求大，故调脂药物成为国内仿制药及一致性评 价中重点布局品种。国家药品监督管理局药品审评 中心上市药品目录集，共收录约 1 200 个文号，调脂药 物中仅他汀类就被收录 48 个文号，约占 3% ～ 4%。经查阅国家药品监督管理局药品审评中心受理目 录，他汀类 ANDA 受理号约为 700 余个，其中辛伐他 汀约为 300 余个，阿托伐他汀钙约为 200 余个，瑞舒 伐他汀钙约为 90 余个，依折麦布约为 60 余个，匹伐 他汀约为 30 余个。重复申报的现象较为突出。

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调脂药物药学特点

3． 1 原料药特点

3． 1． 1 溶解性

NICHD 和 FDA 公布的 BCS 分类， 调脂药物多为 BCS 分类Ⅱ或Ⅲ。其中，依折麦布、 辛伐他汀与阿托伐他汀钙均属 BCS 分类Ⅱ，瑞舒伐 他汀钙属 BCS 分类Ⅲ。匹伐他汀钙无明确的 BCS 分类，根据原料药在不同 pH 值条件的溶解度研究 结果，匹伐他汀钙为高溶解性药物，但英国药品和健 康产品管理局( MHＲA) 关于匹伐他汀钙片的审评报告显示，匹伐他汀钙片的绝对生物利用度为 51% ， 不符合原国家食品药品监督管理总局《关于发布人 体生物等效性试验豁免指导原则 ( 2016 年 第 87 号) 》中关于渗透性的描述当一个口服药物采用质 量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂 量，显示在体内的吸收程度≥85% 以上( 并且有证 据证明药物在胃肠道稳定性良好) ，则可说明该药 物具有高渗透性。

BCS 分类Ⅱ的依折麦布、辛伐他汀与阿托伐他 汀钙溶解度较低，处方中多添加助溶剂。相应的，在 溶出度检测时，部分药品的溶出介质中添加了表面 活性剂，如 USP 收载的辛伐他汀片溶出介质中添加 了 0. 15% 的 SDS。瑞舒伐他汀虽为 BCS 分类Ⅲ，溶 解度相对较高，但其溶解度呈现 pH 依赖性，在不同 pH 的介质中呈现出不同的溶出行为，在溶解度较低 的 pH 介质中可能会出现溶出差异较大的情况。

3． 1． 2 晶型

调脂药物多为多晶型，不同水合物的 原料药晶型可能不完全一致，且晶型往往会随着各 种因素相互转化。从药物原料到固体制剂成品需经 历多步加工过程，如精制、粉碎、制粒、干燥和压片， 这些工序都可能使药物晶型发生改变。药物晶型的 改变一方面将引起药物粉末的堆密度、休止角、流动 性等粉体力学性质发生变化; 另一方面，由于同一药 物不同晶型的溶解度、溶出速率存在差异，会导致药 物的溶出度或体内吸收发生改变，从而影响生物利 用度或治疗的有效性［9］。

故在调脂药物仿制药研 发中，建议关注晶型研究，并关注原料药合成工艺及 制剂工艺对晶型的影响。如某品种，原料药结晶步 骤采用水作为溶剂，而在制剂过程中，采用 75% 乙 醇进行湿法制粒，应关注湿法制粒过程中原料药转 晶风险; 同时，某些品种以水为润湿剂进行湿法制 粒，也应关注水分含量对原料药晶型的影响; 如采用 干法制粒，则应关注制粒过程的机械挤压力及剪切 力所导致的原料药转晶风险; 如品种晶型极易受水 分影响，还应关注生产环境湿度、中间体暂存条件以 及制剂成品的包材与贮藏条件。同时，建议关注不同 晶型对制剂质量属性的影响，如溶出及稳定性等。

3． 2 处方

调脂药物多数溶解性较差，且对光、热、湿较敏 感，故处方中除常规辅料，往往存在辅助性的功能 辅料。

3． 2． 1 抗氧剂与稳定剂

辛伐他汀片专利 US2003- 153617A1，CN1671376A 和说明书的处方组成中，维 生素 C、枸橼酸、丁基羟基茴香醚均为抗氧剂。匹伐他汀钙片( 商品名: Livalo) 日本 IF 文件的 处方组成中，硅酸铝酸镁为稳定剂。阿托伐他汀 钙片( 商品名: Lipitor) 的 FDA 说明书列出的处方 组成中，碳酸钙即为稳定剂。瑞舒伐他汀钙片专 利 CN1149997C，保护了处方中稳定剂磷酸钙。专 利说明，三价碱磷酸盐对本品制剂有保护作用，可以 降低氧化物和内酯杂质的生成，该品种英国专利 2262229 也显示，该类制剂建议要存在能使组合物 的水溶液成分或分散体的 pH 值至少为 8 的碱性介 质( 例如碳酸盐或碳酸氢盐) 。因专利保护及国内辅料可及性，部分国内仿制 药厂家无法采用与原研处方一致的抗氧剂或稳定 剂。若采用不同的抗氧剂或稳定剂，建议从原理及 机制分析其保护作用是否可行，关注特定杂质在高 温、高湿及光照条件下的降解情况，同时，应关注仿 制药稳定性情况，必要时可考虑进行与原研药的稳 定性对比研究。

3． 2． 2 遮光剂

匹伐他汀钙片( 商品名: Livalo) 日 本 IF 文件的处方组成中包括二氧化钛，其不仅为包 衣的组成成分，因 Livalo 为刻痕片，二氧化钛同时也 包含在片芯处方中，作为遮光剂来保证掰片后稳 定性。

3． 2． 3 助溶剂

依折麦布片( 商品名: Ezetrol) 日本 IF 文件的处方组成中包括十二烷基硫酸钠，阿托伐 他汀钙片( 商品名: Lipitor) 的 FDA 说明书中列举的 处方组成中包括聚山梨酯 80，均为助溶剂。处方中添加助溶剂，对制剂的溶出行为有较大 影响。建议明确助溶剂的加入量与加入方式，正确 评估助溶剂处方量变更对制剂特性、特别是溶出的 影响。同时，建议关注助溶剂与原料药的相容性以 及因此产生的特定杂质。

3． 3 工艺

3． 3． 1 干法/湿法

因调脂药物多数对湿、热不稳 定，可考虑采用干法直压或干法制粒工序，以避免湿 法制粒过程中润湿剂的加入及干燥加热过程对制剂 稳定性的影响。但湿法工艺并非不可行，如瑞舒伐 他汀钙片，专利 CN100528161C 列举了为以水为润 湿剂，崩解剂部分内加，50 ℃ 干燥，颗粒研磨后，外 加部分崩解剂和润滑剂的湿法制粒工艺。同时，如 工艺采用湿法流化床制粒干燥，相较湿法剪切制粒 与烘箱干燥，因其温度较低、工序时间较短，或可降 低湿法工艺风险。在湿法工艺过程中，建议关注生产中润湿剂用 量、干燥温度与干燥时间对制剂质量控制的风险，包 括晶型、有关物质等。

3． 3． 2 遮光/不遮光操作

因部分药物对光敏感， 生产过程中建议关注光照对药物的影响。如必要， 生产工艺中可考虑采用避光操作，如配备特殊灯源， 中间产品的传送及暂存过程采用不透光的容器等。

3． 3． 3 原料药微粉化

因溶解性较低，调脂药物的 原料药或经微粉化处理或在制剂工艺中存在研磨步 骤。微粉化过程不仅可以改变药物粒径，同时因其 机械力可能会对药物晶型产生影响，对制剂的质量 属性有较大影响。故建议明确微粉化工序的管理及 粒径控制，并提供粒径的检测方法与方法学验证。同时，对微粉化前后的晶型变化与微粉化后物料团 聚风险进行相应的评估与研究。

3． 4 质量控制

3． 4． 1 立体异构体

多数调脂药物均具有多个手 性中心，见表 1。调脂药物的部分异构体既是合成杂质，也是潜 在的降解产物。在原料药合成过程中，建议关注起 始物料与中间体对手性杂质的控制，如制备工艺中 引入的手性原料、手性试剂、反应副产物及副反应产 物等工艺杂质。在结构鉴定时，建议关注化合物的 立体构型，结合比旋度、手性色谱、核磁共振谱( 包 括二维谱) 、单晶培养与测试等多种手段予以确证。某些原料药本身不稳定，在制剂过程或稳定性过程 中发生构型翻转而形成立体异构体，故在原料及制 剂成品质量控制中，建议关注降解试验、影响因素试 验与稳定性试验中异构体杂质的变化情况［10］。

3． 4． 2 遗传毒性杂质

因其结构特征，部分调脂药物的合成过程会产生亚硝胺类、芳环取代及卤代烃 类等遗传毒性杂质，某些原料药与制剂工艺中引入 磺酸类与醇类物质，可能会产生磺酸酯类遗传毒性 杂质。ICH M7 提供了原料药工艺控制的建议，如对 原材料、起始物料或中间体的相关杂质进行检测，进 行生产过程的中间控制，使终产品杂质达到可接受 的限度等。某些调脂药物的部分遗传毒性杂质不仅是合成 杂质，也是降解产物，以匹伐他汀钙为例。可能降解 产生匹伐他汀钙氮氧杂质、匹伐他汀钙闭环双键脱 侧链杂质等包含 N-氧化芳香结构片段与多环芳烃 结构片段的遗传毒性杂质［11 － 12］。故还应关注原料 药及制剂成品中对遗传毒性杂质的分析与控制。应 参考 ICH M7，结合具有相似化学结构和相似作用机 制的遗传毒性杂质的毒性限度( threshold oftoxicolog- ical concern，TTC) ，计算遗传毒性杂质在相应物料 中的控制限度，建立具有足够灵敏度与专属性的检 测方法，对遗传毒性杂质进行检测并提供相应的控 制策略［13］。

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调脂药物生产现场检查常见问题

4． 1 研发与生产的转移带来的生产可操作问题

一致性评价或仿制药研发进程中，部分企业在 研发环节为抢时间、赶进度，往往尽量采用原研已经 公布的处方和工艺，力求做到与原研完全一致，但也 往往疏忽了和生产环节的沟通，造成拟定工艺未考 虑生产实际情况而带来许多问题。如某企业沸腾干 燥工艺要求进风口温度要低于 30 ℃才能出料，而沸 腾干燥时温度为 60 ℃，要冷却至 30 ℃，需要 1 ～ 2 h 才能完成，这是较为典型的研发和生产未进行良好 协调而产生的情况，导致生产效率太低。

4． 2 干法直压关注点

由于调脂类药物多数对湿热不稳定，故在生产 现场检查过程中较多见干法直压工艺，对于此类工 艺，可关注以下几点。

4． 2． 1 物料粉体力学性质

干法直压工艺中，原辅 料的粉体力学性质对生产过程影响较大，建议对原 辅料型号规格及性质进行充分研究。调脂类药物多 数为小规格药物，主药占片重比例较低，多数需测定 含量均匀度。原料药与辅料的松密度、堆密度、粒度 分布等粉体力学性质相近，有利于混合均匀。在工 艺验证中建议体现与物料粉体力学性质相关的研究 与验证数据。

4． 2． 2 混合时间及润滑剂的加入顺序

对于干法 直压品种，建议控制好润滑剂与其他原辅料的混合 时间，防止出现过度润滑现象，从而影响崩解或溶 出。在工艺验证中建议体现辅料加入顺序、混合时 间、转速及强度等数据。

4． 2． 3 粉末混合后稳定性

由于直压粉末粒径较 小，混合放置后，因静电吸附、重力驱动等造成物料 不均匀的现象，会给后续压片带来含量均匀度不合 格、含量超标、溶出曲线与中小试不一致的风险。建 议对混合后的粉末进行稳定性考察，通过工艺验证 规定相关暂存期限。

4． 2． 4 压片机振荡装置和除尘装置

粉末的流动 性不及制粒后颗粒流动性好，容易在饲粉器中出现 空洞或流动时快时慢，从而造成片重差异较大的情 况。企业压片机应配置相应振荡装置以保障粉末的 流动性一致。同时粉末直接压片时，会产生较多的 粉尘，有时出现漏粉，建议配备相应的除尘装置并制 定相关操作规程以避免压片间粉尘过大。

4． 2． 5 车间湿度控制

调脂类药物多数对湿不稳 定，故部分企业在生产过程中控制车间与中转站在 较低的湿度以免物料吸湿降解。但采用干法直压工 艺，车间湿度过低，易因静电引发物料的吸附、团聚、 悬浮等现象，造成物料流动困难，压片片重及含量均 匀度不合格。故应对生产环境的湿度进行研究，制 定合适的范围。

4． 3 原辅料管理

4． 3． 1 原辅料供应商及规格型号管理

此类问题 常见于一致性评价。部分一致性评价品种较现行商 业化品种更换了原辅料供应商及型号，但未与现行 商业化品种的原辅料区分管理，导致原辅料管理混 乱，账货不平衡。如现场检查时常发现动态批原辅 料供应商与申报资料提交的供应商不一致。

4． 3． 2 原辅料内控

因原辅料供应商及型号的改 变，一致性评价品种的原辅料内控要求可能与现行 商业化品种内控要求不一致。部分企业未加以区 分，导致一致性评价品种原辅料质量控制不满足要 求。同时，企业制定的原辅料内控质量标准不能真 实反映其实际的工艺及质量情况，如现场检查时常 见原辅料内控标准中残留溶剂检测项与供应商质量 标准不一致。

5

讨 论

调脂类药物多数具有对光、湿、热敏感，活性成 分具备多晶型且部分溶解度较差，多数存在手性中 心，原料药合成及制剂工艺易产生遗传毒性杂质等特点，一致性评价及注册生产现场检查中关注点及 发现问题相应较多。建议企业在研发及生产过程 中关注药物的药学特点，拟定合理可行的生产工 艺及全面的质量控制，保障调脂类药物的有效性和安全性。

参考文献

详见  中国新药杂志 2021年 第30卷 第4期

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