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正视细菌耐药性问题！抗微生物药物不宜作为预防水产动物疾病的药物▏陈昌福专栏

admin8小时前皮肤科2

文/华中农业大学陈昌福，武汉科研时代生物技术有限公司周鑫军

正文/5246字

预计阅读时间/14分钟

陈昌福有话说

细菌的耐药性问题，已经成为全球关注的影响到人类健康的重大问题。遏制细菌对抗微生物药物的耐药性，已经成为世界上多个国家，也是我国政府关注的国家行动计划。

但是，迄今为止刊登在我国的一些书籍与杂志中的文章中，以及一些企业的宣传资料中，依然可以看见一些指导水产养殖业者如何采用抗微生物药物，作为预防水产养殖动物疾病药物的使用方法介绍。其实，这是非常错误的！

我们在这篇小文章中，主要是从细菌对抗微生物药物产生耐药性以及传播耐药基因的角度，提醒广大的水产养殖业者不要抗微生物药物作为预防水产养殖动物疾病的药物，也不要滥用这类药物。

为什么抗微生物药物不宜作为

预防水产动物疾病的药物

摘要：本文内容是在简要介绍细菌耐药性产生与扩散机制的基础上，结合我国水产养殖业中，部分水产养殖业者依然在采用抗微生物药物预防水产养殖动物疾病的现实情况，提出了不要用抗微生物药物预防水产养殖动物疾病的建议。文章中还讨论了我们为什么要坚持从患病水产养殖动物体内分离致病性细菌，并且完成分离菌株对抗微生物药物的敏感性检测后，再选择适宜的抗微生物药物，精准确定其用药剂量，在药物治疗水产养殖动物疾病的过程中，做到精准用药。其目的就是为了避免因为致病性细菌对抗微生物药物产生耐药性的快速产生，最终可能导致无抗微生物药物能用于人类和养殖动物细菌性疾病治疗的局面。

关键词：致病性细菌；耐药性；扩散机制；抗微生物药物；水产养殖动物

大量微生物学相关研究结果已经证明，细菌对抗微生物药物产生耐药性（antimicrobial resistance，AMR）的机制，原本就是一个自然的过程。由于人们对抗微生物药物的滥用，加剧了细菌耐药性的发生与耐药细菌的传播进程，导致很多种类的抗微生物药物正在失去对细菌性疾病的治疗作用。根据世界卫生组织（world health organization，WHO）的发布的报告，细菌耐药性已经成为一个严重的全球性健康问题，对人类构成了巨大威胁。

为了遏制细菌耐药性的发生与耐药细菌的传播进程，世界各国均开始行动起来了。我国农业农村部也制定了《全国兽用抗微生物药物使用减量化行动方案（2021-2025年）》，目的就在于切实加强兽用抗微生物药物综合治理，有效地遏制动物源细菌耐药、整治兽药残留超标，全面提升畜、禽绿色健康养殖水平，促进水产养殖与畜牧业高质量发展，有力维护水产养殖与畜牧业生产安全、动物源性食品安全、公共卫生安全和生物安全。

本文从细菌对抗微生物药物产生耐药性的角度，提出了不宜使用抗微生物药物作为预防水产养殖动物疾病的药物的建议，旨在与广大的水产养殖业者商榷。

1.什么是抗微生物药物耐药性？

根据WHO的表述，抗微生物药物耐药性是一种自然现象，即致病性细菌不再对相关抗微生物药物产生反应。由于耐药性的出现，由致病性细菌感染所引发的传染性疾病变得更难或无法实施药物治疗后，促使和增加了细菌性疾病的严重传播以及人类与养殖动物发病死亡的风险。另外，无论是对人类还是养殖动物过度使用抗微生物药物，均会加速细菌对各种抗微生物药物产生耐药性的自然过程，从而加快AMR的传播。

细菌获得耐药性可以通过两个不同过程而产生：在复制过程中发生在细胞DNA中的突变或DNA转移，在这个过程中，突变菌株能够通过垂直途径将突变遗传给后代。细菌获得耐药性的第二种方式是通过转化、转座和接合（都称之为水平基因转移）。在转化的过程中，受体细菌吸收细胞外供体DNA。在转导中，包装在噬菌体中的供体DNA会感染受体细菌；在接合中，供体细菌能够通过交配将DNA转移给受体。

2.细菌如何获得对抗微生物药物的耐药性？

大量的研究结果已经证明，AMR在细菌种群中的迅速传播并不是仅仅归因于单一的机制，而是复杂过程综合作用下的结果。人们在分析影响细菌对抗微生物药物耐药性的因素的时候，首先就是要根据抗微生物药物的类别进行分析。根据细菌对抗微生物药物耐药性发生密切相关的抗微生物药物类别，对于主要抗微生物药物的作用机制以及耐药性进行分析后的初步结论是，抗微生物药物的主要作用机制包括抑制参与细胞壁、蛋白质、核酸合成和代谢途径抑制的几种细菌过程。耐药的主要机制主要包括：药物摄取减少、药物靶点的改变、药物失活和药物外排泵激活等。

3.细菌耐药性扩散的主要机制

首先，细菌内具有多种携带耐药基因的可转移遗传因子，细菌的抗微生物药物耐药基因可以位于染色体上。但是，染色体上的耐药基因大约低于5%，而更多的耐药基因则位于非染色体可转移遗传因子上。细菌可转移遗传因子包括质粒、转座子、整合子/基因盒系统及噬菌体等，正是这些具有可塑性的遗传因子，使细菌基因具有了可变性，从而造成细菌耐药性的广泛传播。

质粒是最早发现的细菌染色体外遗传DNA，带有各种各样的决定簇（determinants），使得它们的宿主菌能在不利环境中更易生存。对抗微生物药物耐药性编码的质粒—R质粒是最常见的，可对一种抗微生物药物耐药性编码，也可对两种或更多种抗微生物药物耐药性编码。细菌的这种质粒可独立存在，也可部分或全部整合进细菌染色体中。细菌质粒可通过接合（conjugation）、转化（transformation）、转导（transduction）等方式在细菌之间传递。

转座子是可从细菌基因组上一个位点移至另一个位点的DNA序列，比质粒更小，是细菌染色体、质粒和噬菌体的组成部分，基本结构是由中心区域和左、右臂（armL、R）组成。中心区域多编码某种抗微生物药物的耐药性和其它功能，而左、右臂由反向重复序列或称插入序列（insertionsequence）组成。转座子具有转座过程所需的全部遗传信息，其转座也不依赖于DNA序列的同源性。转座子的转座过程是转座子的一个拷贝仍留在原来的位置上，一个新的拷贝出现在靶点，而并不是从一个位置跳向另一个位置。

由于转座子在细菌染色体、质粒及噬菌体之间的转座作用，造成了耐药性的多样化。又由于转座子本身可自主插入，不受供体菌和受体菌之间亲缘关系的影响，所以转座子可使耐药因子来源增多，并且易于传递散播。

整合子缺乏自主传递能力。但是，其常与细菌种内和种间遗传物质的转移载体如接合性质粒或转座子连在一起。整合子的一个显著特点是具有突出的基因捕获及表达能力，从而使其成为细菌外源遗传物质的贮存场所。整合子的广泛存在及它们与转座子、质粒的连接，使其成为抗微生物药物耐药性在革兰氏阴性菌甚至革兰氏阳性菌的重要散播源。

有研究结果表明，耐药质粒不仅可在同属细菌，亦可在不同属细菌间转移。接合是质粒最主要的转移方式；转化是仅次于接合的质粒重要转移方式；转导作用是由噬菌体介导的细菌之间的基因转移，又可以分为普通转导和特异性转导。

由于质粒自身可携带耐药基因，亦可作为转座子及整合子/基因盒的载体。因此，在耐药基因的扩散过程中，质粒扮演着关键角色。接合转座子首先在革兰氏阳性球菌及拟杆菌内发现，现在许多细菌属内亦有发现，包括肠道杆菌。

4.水产养殖业中的细菌耐药性状况

在我国当前的水产养殖业中，因为抗微生物药物滥用和不合理应用现象，依然是十分普遍的，由此引起的细菌耐药性问题也是相当严重的。许多地方的水产养殖业者反映，一些抗微生物药物的治疗疾病效果较以前差，用药剂量也正在不断的加大。我们的实验室从各种水产养殖动物体内，分离获得的150多株嗜水气单胞菌（Aeromonas hydrophila），药敏试验检测结果证明，已经对多种抗微生物药物产生了程度不同的耐药性，有些分离菌株最少耐药3种，最多耐药10种之多。虽然我们的检测结果，不能代表全国范围内水产用兽用抗微生物药物现状，但是，也可以大致说明我国水产养殖中细菌的耐药性问题已经是很严重的了。

还有人报道从饲养动物的饲料中分离到所谓的超级细菌，对现有的全部抗微生物药物均不敏感，这一消息让人恐慌。如果这种超级细菌的确存在且能传播给人类的话，其后果将是不堪设想的。

5.细菌耐药性与人类健康

近年来，许多科学工作者的研究结果已经先后证明，对养殖动物应用抗微生物药物与耐药性增加有密切关系，1997年10月WHO在德国柏林召开的《关于抗微生物药物应用于食品动物对人类医疗的影响》专家研讨会上，与会者一致认为，使用抗微生物药物会导致细菌产生耐药性，并且存在耐药性沙门氏菌（Salmonella spp.）、大肠杆菌（Escherichia coli）和弯曲杆菌（Campylobacter spp.）等可以通过食品将耐药性传递到人类，从而给人类的健康带来潜在的威胁。

最近有一项研究结果显示，一种鼠伤沙门氏菌（Salmonella typhimurium）异常耐药性菌株通过食物链已传播到人体。耐药性菌的流行会给社会造成沉重的经济负担，譬如多药耐药性结核病的治疗费用就要比非多药耐药性结核病高百倍。在20世纪70年代以前，人类几乎可以征服所有的病菌感染性疾病。但是，进入上世纪80~90年代后，由于耐药性问题出现就导致了严重后果。据相关文献记载，1972年在墨西哥就有1万多人因为感染了抗氯霉素的伤寒杆菌（Salmonella typhi），最后导致1400人死亡；在1992年美国就有13300人死于抗微生物药物耐药性细菌感染。

有研究报告指出，动物源大肠杆菌的耐药谱，普遍较人源大肠杆菌的耐药谱更为广泛，而且耐药强度也比人源大肠杆菌强。这种现象说明，由于执业兽医们在临床上采用大剂量、大范围、种类无限制地使用抗微生物药物，已经导致了动物源性病原菌耐药现象异常严重;另一方面也说明来自养殖动物的病原耐药问题，较人源性病原菌的耐药问题更严重，这些状况已构成对人类健康的严重威胁。

6.水产用抗微生物药物的科学使用

广大的水产养殖业者应该注意，不要采用抗微生物药物作为预防水产养殖动物疾病的用药。为了实现对治疗患病水产养殖动物过程中的科学用药，检测从患病水产养殖动物体内分离菌株并完成分离菌株药物没敏感性检测是必要的。检测细菌对抗微生物药物敏感性的方法有：药物敏感试验、质粒消除试验、质粒指纹图谱技术、基因探针、PCR、RT-PCR、基因芯片技术等，这里仅介绍药物敏感试验与治疗效果判断的常用方法。

适宜在水产养殖业中应用的药物敏感性试验与治疗效果判断的方法，需要具备操作简单、结果直观、方便实用的特点。这类方法有很多种。

6.1筛选有效治疗药物的试验方法

（1）测量药物最小抑菌浓度（MIC）的琼脂稀释法和肉汤稀释法。

（2）测量含药纸片周围抑菌直径大小的K-B纸片琼脂扩散法。

这两种方法作为药敏试验常用的方法用得最多，主要时因为简便，不需特殊设备，便于观察结果。不过，前者主要是用于确定抗微生物药物精准用量时的检测，后者则时作为抗微生物药物定性时多采用。

6.2监控药物治疗效果的试验方法

（1）血清抗菌物浓度测定。

（2）血清杀菌滴度的测定。

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