国家中药复方专利治疗肾结石的用药规律分析
国家中药复方专利治疗肾结石的用药规律分析
叶雯佳 黄念文 于珊珊 毕焕洲
北京中医药大学东直门医院 北京中医药大学深圳医院
摘要：目的 通过对治疗肾结石中药复方专利的挖掘，研究其配伍用药规律，为临床治疗肾结石的遣方用药及新药开发提供参考。方法 检索2013年至2023年国家专利数据库治疗肾结石的中药复方专利，运用中医传承计算平台(V3.0)，对复方中药物的药性、药味、功效及中药频次进行统计，通过关联规则和聚类分析等方法分析中药复方的配伍规律。结果 共纳入治疗肾结石中药复方153首，涉及中药554味，使用频次前6位分别为金钱草、车前子、海金沙、鸡内金、滑石、牛膝。涉及药物药性以寒为主，其次为平、温；药味以甘居多，其次为苦、辛；功效以利尿渗湿类为主，其次为补虚类、清热类；金钱草-鸡内金药对组合出现频次最高，关联组合鸡内金，滑石→金钱草的置信度最高；聚类分析得到治疗肾结石的4组核心类方。结论 现代医家治疗肾结石用药灵活，以利尿通淋为核心，辅以补肾益气、活血化瘀，常用三金排石汤、八正散等经典名方为基础方加减治疗。
关键词：肾结石;利尿通淋;中药复方专利;用药规律;
肾结石是泌尿系统的常见疾病，是由尿液中的某些晶体物质及有机基质在泌尿系统中的异常积聚引起。近年来随着人们的生活方式、饮食习惯、所处环境的改变[1]，我国肾结石的发病率呈逐年上升的趋势，中国成年人肾结石患病率约为1/17[2]，且肾结石患者在5年内的复发率高达50%[3]。肥胖[4]、糖尿病[5]、心血管疾病[6]、代谢综合征[7]等均是造成结石形成的危险因素，结石会增加患者患高血压、慢性肾病甚至终末期肾病等疾病的风险[8]，给社会经济和医疗造成严重的负担。中医药对肾结石的治疗及预防有一定的优势及良好的效果。因此，本研究通过使用中医传承计算平台(V3.0)，采用数据挖掘的方法，收集国家专利数据库治疗肾结石的中药复方专利，对中药复方中的药物进行系统性的分析，为临床在治疗肾结石排石、溶石及预防结石复发3个阶段提供更多的治疗思路。
01
资料与方法
1.1 数据来源
登录中国专利公布公告网(http：//epub.cnipa.gov.cn)，点击高级查询界面，选中发明公布发明授权，检索时间为2013年11月至2023年12月，将肾结石 and 中药泌尿系结石 and 中药作为检索式进行检索，初步获得近十年有关治疗肾结石的中药复方212首。
1.2 筛选标准
1.2.1 纳入标准
① 治疗肾结石的中药复方；② 治疗肾结石含中药提取物专利；③ 专利项目名称无治疗肾结石，但专利详情页中表述可治疗肾结石的中药复方。
1.2.2 排除标准
① 属于食品类的复方；② 属于保健品专利；③ 摘要及说明书中未给出具体药物组成；④ 药物用量及组成相同的复方仅录1次。
1.3 数据规范
录入中药名及性味归经等以《中国药典》[9](2020年版)为标准，并参考《中华本草》[10]进行药物名称规范，如化金丹改为响铃草，画眉草改为星星草，竹叶参改为竹节参，山莴苣改为败酱草等，由于炮制方法不同对药效会产生影响，故保留生地黄熟地黄等。
1.4 数据分析
根据纳入标准与排除标准，最终筛选出符合条件的153首中药复方，采用双人双输入的录入方法，将复方的药物录入Excel表中。采用中医传承计算平台(V3.0)对符合纳入标准的中药复方中的中药进行药物频次分析、药物性味归经分析、聚类分析以及关联分析。
02
结果
2.1 药物频次统计
在153个中药复方中，共有554味中药，总频次为1889次，其中金钱草的使用频次最高，为85次(见表1)。
表 1 治疗肾结石中药复方专利药物频次统计分布(前20项)
2.2 药物药性、药味分布
对所纳入药物进行分析，发现药物药性以寒(760次)为主，其次为平(350次)、温(295次)；药物的药味以甘(892次)为主，其次为苦(635次)、辛(331次)。药物的性味分布具体情况见表2。
表 2 治疗肾结石中药复方专利药物药性、药味分布
2.3 药物归经统计
对所纳入药物归经进行分析，药物归经以肝、肺、肾经为主，其余依次为胃、脾、膀胱、心、小肠、胆、大肠等(见图1)。
图 1 治疗肾结石中药复方的中药归经频次图
2.4 药物功效统计
药物的功效归类以《中药学》(第一版)[11]为标准进行标注。对所纳入药物功效进行分析，发现按功效可将药物分为19类，以利尿渗湿类药物使用频次最高，其次以补虚类、清热类、活血化瘀类等药物，药物功效分类前10项具体情况可见表3。
表3治疗肾结石中药复方专利药物功效统计分布(前10项)
2.5 药物关联规则统计
关联规则主要统计方剂数据中涉及的药物组合累计出现的频次、平台中显示分析的处方数量、涉及的具体药物数量等，主要参数为支持度个数以及置信度。设置支持度个数=25，置信度为0.6。在排名前20的药对组合中，金钱草-鸡内金为使用频次最高的药对，共现度为50次，其次分别为金钱草-海金沙、金钱草-车前子等药对，具体高频药对可见表4。选择规则分析对药对组合进行分析，共提取出29条关联规则，其中置信度较高的有鸡内金，滑石→金钱草车前子，鸡内金→金钱草等，具体关联规则见表5。选择网络拓扑，将出现频次较高的药物、药对、药物组合等以网络图的形式展现，见图2。
表4治疗肾结石中药复方专利使用频次排名前20的药对组合(支持度个数=25，置信度=0.6)
表 5 治疗肾结石中药复方专利置信度排名前20的关联分析(支持度个数=25，置信度=0.6)
图 2 治疗肾结石中药复方专利关联规则图
2.6 核心药物聚类分析
将所纳入的中药复方进行聚类分析，根据临床经验，将聚类个数设置为4，得到治疗肾结石中药复方专利4个核心类方，聚类分析结果见表6。
表 6 治疗肾结石中药复方专利核心聚类方药组合(聚类个数=4)
03
讨论
肾结石归属于中医学石淋砂淋血淋腰痛等范畴。《中藏经》云：虚伤气，邪热渐强。结聚而成砂石，又如水煮盐，火太水少，盐渐成石之类。肾结石以肾虚为本，以湿、热、滞、瘀为标，多为本虚标实、虚实夹杂。中医药治疗肾结石具有其独特优势，如三金汤加减可通过降低患者体内炎性因子水平、加强尿路平滑肌蠕动，减少患者的炎症反应，提高患者排石率[12]。因此对治疗肾结石中药复方专利中的药物进行数据挖掘分析十分必要。
3.1 利尿通淋为核心治法
本研究共纳入153个复方，包含554味中药，19类药物治法，可知治疗肾结石用药种类较为广泛。统计分析发现，淋证的核心法则为利水通淋，其核心病机均为水液运行不利[13]。根据药物频次统计，前10项药物中，7项为利水渗湿类药物，其中车前子、海金沙、滑石、石韦、瞿麦为利尿通淋类药物，金钱草、牛膝亦有利尿通淋之功。利尿通淋类药物多为苦、寒或甘、寒，与本研究统计结果一致。中药复方专利中治疗肾结石的中药药性亦以寒性居多，热者寒之疗热以寒药，以寒性药治以热病；药味以甘、苦居多，甘能和、能缓，以调和药性，缓急止痛；苦能泻、能燥、能坚，以清利下焦湿热，燥湿坚阴。《诸病源候论》中提到：诸淋者，由肾虚而膀胱热故也，所提及之热为湿热而非实热。利尿通淋类药物既能降泄，走下焦，以清利下焦水湿，水湿去则热无所依；性多为寒则能清热。
根据药物关联分析可知，金钱草-鸡内金为治疗肾结石最常见的药对，其次为金钱草-海金沙。关联规则中频次及置信度排名前5的药对均为金钱草、鸡内金、海金沙、车前子、滑石等药物间的配伍。在药物聚类分析中，可将高频药聚类分析分为4个类方，其中第1类、第2类、第4类均包含金钱草、海金沙、鸡内金及车前子，充分说明了治疗肾结石的中药复方以利尿通淋类药物最为常见，利尿通淋是治疗肾结石的核心法则。第1个类方中的药物为三金排石汤的核心药物。研究发现，三金排石汤可缓解因结石对输尿管的刺激产生的炎症反应，降低尿液中的尿酸和草酸含量，避免结石进一步增大，有助于结石的排出，减缓患者的疼痛，减少血尿情况的发生[14]；还可抑制氧化应激反应以及调节尿液代谢平衡，进而改善肾结石患者的临床症状，减少复发率[15]。
三金排石汤中金钱草为排石要药，其含黄酮类、生物碱、挥发油类、三萜类、多糖类等成分，具有抗结石、抗炎、利胆利尿、抗氧化以及保护心脑血管等药理作用[16]。金钱草总黄酮可通过阻断 p38/MAPK 通路抑制肾小管上皮细胞的过度自噬和凋亡，减少对肾小管上皮细胞的损伤，从而抑制泌尿系结石的形成[17]；鸡内金又名化石胆，为鸡的砂囊内膜，其主要成分包括胃激素、角蛋白等，可调节胃肠功能[18]，具有健脾消食，消积化石之效；金钱草配伍鸡内金，具有溶石、动石、排石之功[19]；海金沙利水通淋，助金钱草排石之功；车前子清热利尿、渗湿止泻，可通过抑制肾脏草酸钙结晶沉淀，预防肾结石的形成[10]；石韦利尿通淋，凉血止血，具有抗菌、抗病毒、肾保护等作用；滑石利水通淋，清热解暑。此方以金钱草、鸡内金、海金沙为君药，清下焦、膀胱湿热，利水通淋化石；滑石、车前子、石韦清热燥湿、利水通淋为臣，从多层次多机制达到利尿通淋、清热排石的功效。在高频药物中，车前子、滑石、瞿麦、木通、萹蓄、大黄等为八正散加减，滑石、木通为君，清热利湿；萹蓄、瞿麦、车前子为臣，佐以君药；大黄泻下，导湿热外出；甘草调和诸药，诸药共奏清热泻火、利尿通淋之效。
3.2 补肾益气为重要治法
中医认为，肾结石为有形之邪积聚，堵塞水道，则水液无以运化。人体的水液代谢有赖于肺之宣发肃降、脾之运化、肾之气化、肝之疏泄条达。肝为风木之脏，主疏泄，调畅一身之气机。膀胱气化有赖于肝之疏泄及三焦气化，肝气郁结或疏泄不及，均影响三焦气化，导致水液运行不畅。肺为水之上源，主治节，通过肺气宣发肃降，外宣津液至皮毛，内降水液以气化流转至膀胱，肺气郁闭则水道不通，从而影响膀胱气化，肺气宣则水液得以下[20]。肾主水，肾气充足则气化功能正常，膀胱开阖有度，水液运行通畅；肾气亏虚，气化失司，水液内停，久之则郁而化热，煎熬尿液，聚之成砂石，因此在治疗肾结石的任一阶段，均当顾护肾气。
中药复方专利中治疗肾结石的药物归经以肝经、肺经、肾经居多，气行则水行，通过调畅气机，促进水液运行通畅，同时顾护肾气，温煦、推动三焦通调水道。药味以甘味居多，甘味能补、能和、能缓，具有补益肝肾、调和药性以及缓急止痛等功效。补虚类药物以甘草、黄芪、白术补脾益气，菟丝子、杜仲、续断补益肝肾。理气类药物出现频次最高为香附，搭配郁金理气疏肝止痛。若肾结石长期反复发作，则脾肾虚损，当注重补益。
3.3 活血化瘀为潜在治法
结石为有形之邪，阻碍气血运行，导致气滞血瘀或血脉瘀阻。虽临床多数肾结石患者无明显症状，若肾结石掉落梗阻尿路，则会出现尿频、尿急、尿痛、尿血等症状。有形之邪阻滞，不通则痛，导致血行不畅，轻则无明显症状，或隐痛；重则腰酸背痛，甚至绞痛频发。活血化瘀则促进气血调达，从而有利于结石排出及预防结石形成。药味除甘味、苦味外，以辛味居多，辛味能散、能行，具有发散、行气血之效。治疗肾结石药物中活血化瘀类药物占9.44%，其中牛膝亦为高频药物之一，走而能补，性善下行，可活血化瘀、利尿通淋；在关联规则中，牛膝亦常与金钱草、海金沙配伍。聚类分析第3个类方中，以海金沙利尿通淋，蒲公英、白花蛇舌草清热利湿，牛膝、白花蛇舌草活血化瘀止痛，白茅根凉血止血，可用于治疗结石梗阻，绞痛频发的肾结石。
04
结论
现代医家治疗肾结石以利尿通淋为核心，辅以补肾益气、活血化瘀，并依据兼症对组方进行加减化裁，从而达到溶石、排石以及预防肾结石的形成的作用。湿热蕴结日久，大量使用清利药物及活血化瘀之品易损伤气阴，当酌情加入补气、滋阴之品以益气增水行石。
本研究基于中医传承计算平台(V3.0)，对国家复方专利数据库中治疗肾结石的中药复方专利的用药规律进行分析研究，展示了治疗肾结石的常用药物及其药味、药性、归经、功效；通过关联分析、聚类分析得出治疗肾结石中药复方中常用的中药药对、组方用药的倾向规律及核心药物。中药复方专利大部分是医者通过临床经验所得，多为反复实践且行之有效的复方。亦有少数药物为医者常用经验用药，如响铃草味苦、微酸、平，归肺、肝、肾经，有养肝肾、止咳喘、利湿之效，亦可消炎、利尿；星星草味甘、淡、凉，具有疏风清热、利尿之功效，常用于膀胱结石、肾结石、肾炎、膀胱炎等。因此本次研究结果更为贴合临床，为临床治疗肾结石提供更多的思路，但实际疗效仍需进一步通过临床实践来验证。
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