换个视角看20年来胰腺癌的治疗进展
作者：刘亮, 楼文晖
文章来源：中华外科杂志, 2024, 62(7)
摘要
近20年来，胰腺癌的治疗取得长足进步，多个一线治疗方案如吉西他滨联合厄洛替尼、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇、FILFIRINOX、NALIRIFOX等不断涌现；以手术为中心的综合治疗也逐渐成为胰腺癌的临床主流策略。然而在这成绩的背后，巨额经费资助下研发的新药尚未使晚期胰腺癌患者的中位生存时间超过1年；接受根治性手术患者的5年生存率也低于30%。因此，随着胰腺癌发病率的不断增加，提高胰腺癌诊治效果的紧迫性已从任重道远向迫在眉睫转变。研究者在积极进取的同时，更需要冷静思考，不断审视前进的方向，以期给胰腺癌患者带来切实的临床获益。
自2000年以来，胰腺癌的治疗取得一系列令人瞩目的成绩。如对传统化疗药物进行改良，出现了白蛋白紫杉醇［1］和脂质体伊立替康［2］等新剂型药物；探索新型生物学靶点，研发了厄洛替尼［3］、奥拉帕尼［4］、拉罗替尼［5］等靶向药物；针对肿瘤微环境，出现了去间质治疗［6］和新型免疫疗法。特别是近两年对传统驱动基因KRAS突变可药化靶点的开发和药物设计［7, 8, 9, 10］及围手术期胰腺癌综合治疗［11, 12］的兴起，给予医务人员及胰腺癌患者很大的治疗信心。
放眼整体恶性肿瘤的治疗历史，200年间研究者开发出了5个成熟的癌症治疗体系，分别为手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等。现有抗癌药物不下千种，从针对癌细胞到针对肿瘤微环境，从抑制杀伤到改造重塑，从天然提取到人工合成，涵盖了癌症生物学发展的全周期。知名期刊CA Cancer J Clin刊发的统计报告显示，癌症相关病死率于1991年首次出现下降拐点；并以每年约1.5%的比例持续下降；截至2024年，下降幅度已达33%［13］。然而直至今日，我们从另一个角度观察整体癌症相关死亡率曲线，却发现2023年癌症死亡率并未较1930年首次统计时的数据有所降低。虽然历经百年，1930年癌症相关死亡率与2023年的数据在纵坐标上仍然维持同一水平线。NEJM因此提出了人类抗癌200年来最大的启示：降低癌症死亡率的根本方法是早诊早治；如肿瘤已为晚期，无论何种治疗方式，均仍难以治愈［14］！
以晚期转移性胰腺癌为例，2000—2023年在国际临床试验注册中心登记注册的临床研究达1 184项，其中一期485项，二期 614项，三期85项；涵盖化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗、介入治疗，甚至手术治疗等各种治疗策略和新型药物，然而患者的中位生存时间始终未超过1年。具体看五大一线治疗方案：1997年吉西他滨替代氟尿嘧啶，成为转移性胰腺癌治疗的基石药物，在提高患者生存质量的同时也将其中位生存时间延长了近1个月。然而，患者总的中位生存时间仅为5.4~5.6个月，1年生存率不足20%［15］。2007年靶向药物厄洛替尼被证实在晚期胰腺癌治疗中有效，其与吉西他滨的联合应用较吉西他滨联合安慰剂的对照组取得了统计学上的生存获益，但也仅将患者的中位生存时间延长10 d［3］，巨额费用换来的生存获益远低于预期。即使2022年NOTABLE 临床研究结果提示同一类型的尼妥珠单抗联合吉西他滨对Kras野生型胰腺癌更加有效，但该亚群患者的中位生存时间也仅为10.9个月［16］。
目前最有效的方案是2011年报道的传统FOLFIRINOX方案，其使转移性胰腺癌患者的中位生存时间达到迄今为止的最高值11.1个月［17］，从侧面说明传统方案的疗效不可小觑，胰腺癌新药研发成果仍然不尽如人意。2013年和2023年，传统化疗药物紫杉醇和伊立替康先后改变剂型，以新药的形式使患者获得生存改善；并进一步被国际指南推荐成为转移性胰腺癌的一线治疗方案［18］。其中白蛋白紫杉醇联合吉西他滨治疗的中位生存时间达到8.6个月［1］，而脂质体伊立替康联合氟尿嘧啶、奥沙利铂带来的生存获益与老方案FOLFIRINOX方案持平，中位生存时间为11.1个月［2］。上述晚期胰腺癌的五大一线方案均未使患者的中位生存时间超过1年。
更令人失望的数据来自全球195个国家和地区的真实世界研究，与1990年转移性胰腺癌患者3%的5年生存率相比，2017年其数值也仅为5%，30年间5年生存率仅提高2%［19］。2023年荷兰国家肿瘤登记中心公布了其全国性癌症患者的生存数据，与1989—1993年相比，2014—2018年荷兰转移性胰腺癌患者的5年生存率仅提高了1%［20］。由此可见，尽管研究人员在新药创新、剂型改良、药物组合方面做了诸多尝试，但对胰腺癌患者生存时间的延长并不明显。
与此相对，胰腺癌的临床治疗费用却显著增加。就原研药物目前的市场单价（人民币）为例，氟尿嘧啶约30元/d、吉西他滨300元/支（美国礼来公司）、白蛋白紫杉醇近1 200元/支（美国新基公司）、脂质体伊立替康超过7 000元/支（法国施维雅公司），给患者及其家庭带来极大的经济负担。特别是将传统伊立替康（1 200元/支，美国辉瑞公司）换成脂质体伊立替康后的新型NALIRIFOX方案，胰腺癌患者的生存获益并未优于老方案FOLFIRINOX方案，但治疗费用却明显增加。另外，回顾上述五大一线方案的临床研究设计，发现样本量由1997年的126例，增至后续4项研究的342~861例［1, 2, 3，15，17］，给药物研发也带来巨大的经济压力。因此，经济成本骤增但疗效欠佳是目前胰腺癌药物研发的最大困境。
靶向药物的研发也是近20年来胰腺癌诊治探索的重点领域。除了已经进入一线治疗方案的厄洛替尼，靶向DNA损伤修复缺陷关键突变基因BRCA1的新药奥拉帕尼也于2019年在胰腺癌治疗中获得推荐［4］。然而该药在治疗胰腺癌的临床应用中并不广泛。首先，胚系BRCA1突变在胰腺癌中的发生率仅为5%~8%，获益人群有限［21, 22］。其次，指南仅推荐将该药用于一线含铂方案有效16周后的维持治疗阶段，临床应用场景局限。第三，该药仅延长了晚期胰腺癌患者的疾病无进展时间，对总体生存时间并无改善。因此，与上述一线方案相比，奥拉帕尼对整体胰腺癌的预后改善贡献有限。虽然近期针对驱动基因Kras各突变位点开发的小分子抑制剂层出不穷［7，9, 10，23, 24］，但仍需高质量的临床研究予以验证，距离大规模临床应用还为时尚早。
此外，很多研究者尝试通过不同类型的免疫疗法治疗胰腺癌。首先，针对高度微卫星不稳定（high microsatellite instability，MSI-H）的胰腺癌，以PD-1抗体为主的免疫检查点抑制剂已被证实有效［25］。其次，针对肿瘤特异性抗原合成的mRNA疫苗使超过50%的术后患者产生强烈的T细胞反应，不但能延缓胰腺癌复发，还可以识别并消灭肝转移病灶。近期，一系列经过工程化改造的免疫细胞治疗在胰腺癌患者中获得一定效果，如针对瘤内高表达的Claudin18.2所研发出的CAR-Claudin18.2 T细胞疗法［26］或针对前列腺干细胞抗原（prostate stem cell antigen，PSCA）特异性表达而设计的PSCA CAR_s15自然杀伤细胞疗法［27］等均显示有效。尤其基于胰腺癌中广泛突变的Kras-G12D位点产生的新抗原而构建的T细胞受体工程化T细胞疗法，使胰腺癌患者的肿瘤退缩率达到70%，令人印象深刻［28］。然而，由于上述研究样本量极小，有的甚至为个例报道，短期内难以应用于临床。即使免疫检查点抑制剂在黑色素瘤、肺癌、肾癌等肿瘤中取得突破性进展，但其治疗胰腺癌的有效证据几乎均来源于泛瘤种研究，尚缺乏特异性针对胰腺癌的临床研究［29］。2020年一项针对非结肠来源的MSI-H的恶性肿瘤的研究（KEYNOTE-158）结果显示，即使具有MSI-H的基因特征，也仅有18.2%的晚期胰腺癌患者对PD-1抗体治疗有反应，其中位生存时间仅为4.0个月，疾病稳定时间为2.1个月，远低于其他肿瘤患者的获益［30］。
因此，鉴于药物研发的进展缓慢，根治性手术仍是胰腺癌治疗不可或缺的重要手段。2015年Ann Surg报道了1987—2009年全美SEER数据库中8 323例一、二期胰腺癌患者的临床数据，发现与非手术患者相比，根治性手术可使相同分期的胰腺癌患者的生存时间延长5.5个月［31］。如果配合有效的术后辅助治疗方案如mFOLFIRINOX方案，患者术后的中位总体生存时间甚至可达到54.4个月［32］。2020年Ann Surg进一步报道了美国500多个医疗社区18 100例一、二期胰腺癌患者的临床数据，近10年来整体胰腺癌疗效的提高更多基于可切除性患者对手术的高度认同和接受，随着手术普及率提高1.5倍，胰腺癌相关生存率提高了1.6倍［33］。因此，胰腺癌的手术疗效毋庸置疑，接受手术治疗仍是改善患者整体生存的核心要素。虽然各种新型药物和治疗方式不断涌现，但至少对于目前的胰腺癌患者来讲，根治性手术的效果依然最优。
如何进一步提高胰腺癌手术疗效是目前横亘在我们面前的一道鸿沟。虽然我们提高了胰腺癌手术的安全性，扩大了手术范围，也尝试了包括腹腔镜或机器人在内的新技术［34, 35］，但当排除手术安全性提升所带来的获益后，单纯外科技术的进步并未给胰腺癌患者带来进一步的生存获益。多家大型医疗机构的单中心数据［36, 37, 38］和国际多中心临床研究的报道均证实，最近20年，胰腺癌的手术疗效并无提高。因此，从重视外科技术向以手术为中心的综合治疗的转变是未来提高胰腺癌手术疗效的重要思路。
受这一理念指引，近20年来改善胰腺癌生存最优化的一个策略即是开展以化疗为主的围手术期综合治疗［11］。一方面，根治性切除术后辅助治疗的普及改善了手术效果：与仅接受手术治疗患者的生存时间约12个月相比，术后接受规范化治疗患者的中位生存时间多超过24个月［12，39, 40, 41］。尤其2016年JASPAC 01研究中使用的替吉奥方案［42］和2018年PRODIGE-24研究中提出的改良型FOLFIRINOX方案［32］，分别使胰腺癌患者术后的5年生存率达到44.1%，中位生存时间达到54.4个月，这是目前临床研究报道的最好结果。另一方面，秉承治疗前移的思路，术前转化治疗甚至可使超过50%的局部进展期胰腺癌患者获得手术机会［43］；同样，术前新辅助治疗也可降低交界可切除胰腺癌的切缘阳性率，提高淋巴结阴性率，增加患者的肿瘤学获益［11］。2022年，PREOPANC研究结果显示，术前新辅助治疗可改善可切除胰腺癌患者的预后，使其5年生存率达到20.5%，较直接手术组的6.5%显著增加［44］。因此，围手术期综合治疗已成为目前胰腺癌治疗的主流策略。近20年来促成胰腺癌诊治突破的5项核心研究［17，32，44, 45, 46］，其中4项均与围手术期化疗有关。目前针对胰腺癌围手术期综合治疗的讨论焦点不再是做或不做的问题，而是选择何种方案，如何进行排序的问题。就这一点而言，对有效药物的需求又再次成为未来胰腺癌亟待突破的关键问题。
总体而言，现阶段胰腺癌治疗药物的研发和临床应用远未获得实质性突破，距离癌王的攻克还为时尚早。根治性手术仍然是胰腺癌治疗的临床首选治疗策略，围绕手术的综合治疗在相当长的时间内仍是提高胰腺癌治疗效果的唯一策略。未来攻克胰腺癌需要转换思路，从基础生物学的突破到临床实践的认可仍任重道远。
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