科技进步奖｜虞先濬团队领衔探索实现胰腺恶性肿瘤患者术后3年生存率超50%
今天召开的上海市科技奖励大会上传出消息：复旦大学附属肿瘤医院院长虞先濬教授领衔研究项目《胰腺肿瘤外科关键技术和干预策略的创新与应用》荣获上海市科技进步一等奖。
胰腺癌是一种致死率极高的恶性肿瘤，患者的总体5年生存率约为10%，素有癌中之王之称，严重危害人民生命健康。随着人口老龄化、饮食习惯的改变和生活压力的增加，我国胰腺癌的发病率不断攀升。外科手术是目前胰腺癌的主要治疗手段。然而，胰腺癌手术是腹部外科中范围最广、风险最高、难度最大的术式，因此也被称为外科领域皇冠上的明珠。
为提升胰腺癌手术的安全性、根治性和有效性，复旦大学附属肿瘤医院院长虞先濬教授带领研究团队针对胰腺癌手术关键技术和干预策略进行了一系列创新，通过开展一系列基础临床转化研究，建立了个体化手术和综合治疗策略，显著延长胰腺癌术后生存期，胰腺恶性肿瘤患者3年生存率达56.8%，赶超国际先进国家水平。相关成果在全国40 家三甲医院应用，累计让1.4万余人次胰腺肿瘤患者获益。
胰头肿瘤切除后的胰肠吻合术是胰十二指肠切除术的关键步骤。虞先濬表示：胰腺手术就像‘在豆腐上绣花’。肠子像衣服，胰腺是豆腐，胰管两毫米，胰液要流动，一旦漏出来，后果很严重。由于胰腺质地软脆，吻合手术后，胰液容易从吻合缝隙漏出导致胰瘘，继发严重感染，引起大出血乃至死亡，这是胰腺外科最常见、最危重的并发症。
针对上述难题，团队发明了残端封闭型胰肠吻合术使胰肠吻合口愈合加快，住院时间缩短50%。在此基础上，研究团队进一步借鉴榫卯结构，创新乳头状残端封闭型胰肠吻合术，使胰管残端深入空肠内。将胰腺癌手术胰漏率从20.3%降低至9%，并通过III期临床试验证实该技术能使患者胰瘘率显著下降，围手术期死亡率低于0.3%，大幅提升了手术安全性。
淋巴清扫是胰腺癌根治术的重要步骤，传统清扫依靠钝性解剖，患者创伤大、手术耗时长。针对这个问题，虞先濬教授团队建立超声刀刮吸层次解剖淋巴清扫技术，减少了结扎可能导致的肿瘤残留，避免了非必要出血和损伤。同时，研发了一系列胰腺手术专用新型器械，提高了深部淋巴清扫的效率。锐性清扫和专用手术器械相结合，使淋巴清扫时间缩短50%，局部复发率降低30%。
此外，由于业界对胰腺癌淋巴转移的特性认识不足，淋巴清扫范围一直存在争议。盲目扩大清扫范围会增加创伤与风险，而不恰当地缩小清扫范围则有可能导致肿瘤残留。对此，研究团队结合原发肿瘤的分期，联合运用CT和血清肿瘤标志物，术前建立淋巴转移预测模型，判断可能转移的淋巴结区域，进而引导精准手术清扫。
研究团队进一步通过胰腺癌分期的大样本临床研究，界定淋巴转移和肿瘤大小及血管侵犯的平衡关系，提出上海复旦版分期方案，改良了AJCC国际分期，指导临床预后判断及治疗策略的制定。虞先濬教授团队针对胰腺癌淋巴清扫的一系列创新工作，显著提高了手术根治性，对胰腺癌淋巴转移的病理特征、诊断标准、清扫范围提出了建设性意见，被业界广泛采纳。
部分胰腺癌患者手术切除后很快出现复发转移。能否预判患者从手术中的获益情况？对此，虞先濬教授团队开展多项研究，在术前甄别手术不获益人群，并实施个体化术前新辅助治疗，以提高胰腺癌手术的有效性。
首先，研究团队进行了常用血清肿瘤标志物的筛选，首次在术前鉴定出两组手术不获益胰腺癌亚群:CEA+/CA125+/CA19-9≥1000U/mL的三阳性患者和CEA+/CA125+/CA19-9（-）的假阴性患者。德国海德堡大学医院Daniel Gotthardt教授、美国约翰霍普金斯医院胰腺外科主任Christopher L. Wolfgang教授和Lei Zheng教授分别推介了上述研究成果，赞扬虞先濬教授团队在甄别胰腺癌生物学行为、提高手术有效性方面做出了重要贡献。
研究团队还发现手术不获益亚群中KRAS/MEK/ERK通路存在异常活化，抑制该通路可以减弱胰腺癌糖酵解，改善其恶性潜能。在SMAD4缺失突变的胰腺癌中，PGK1表达上调，核PGK1通过线粒体氧化磷酸化功能驱动细胞转移，而细胞质PGK1通过糖酵解酶的作用促进细胞增殖。这两项研究阐明了胰腺癌手术不获益亚群的潜在干预靶点，为抗代谢治疗在胰腺癌中应用提供了依据。
团队对手术不获益人群开展了术前新辅助治疗研究。发现胰腺癌丰富的间质影响了药物的运输和弥散，降低了疗效，并且原创性提出运用超声内镜弹性应变率比值（SR）来预判胰腺癌间质比例，进而进行个体化化疗方案。该个体化疗用药策略被中华医学会指南引用推荐，指导临床实践。
研究团队还证实CD36单抗可以显著促进抗肿瘤免疫并与传统化疗方案产生协同作用抑制胰腺癌进展，此研究以封面文章形式发表在《Cell Rep Med》杂志。此外，项目团队解析了胰腺癌免疫微环境特征，发现PD-L1单抗与CXCR1/2抑制剂联用，能显著提升CRIP1高表达胰腺癌的免疫治疗效果。这两项研究受到广泛关注，证实个体化免疫治疗联用，可以进一步抑制胰腺癌活性，提高新辅助治疗和手术切除的疗效。
如今，复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科每年进行手术的胰腺恶性肿瘤近3000例，已成为国内领先、世界一流胰腺癌诊治中心，并成为胰腺癌诊疗领域的标杆，为无数患者带来了生的希望。为了形成可复制、可推广的胰腺癌手术复旦方案，虞先濬教授团队持续在专业领域和临床上发挥示范引领作用，将创新成果不断推广应用，造福胰腺癌患者。
团队先后主办国际胰腺病学会年会、中国抗癌协会胰腺癌专业委员会年会、中国胰腺多学科协作组年会等重要学术会议，向临床同行推广创新项目成果；并牵头、执笔撰写《中国胰腺癌综合诊治指南》（2018版和2020版）、《中国恶性肿瘤整合诊治指南-胰腺癌》（2022年版）；相关研究发现和创新成果已经被系统总结为专著《胰腺癌的诊断和治疗：新技术、新理念、新策略》；在项目团队的努力下，吻合技术、淋巴清扫、分期系统、个体化化疗策略等诸多成果已在全国40家三甲医院1.4万余例患者中应用。
来源：作者：顾泳
