2020年5月8日，礼来制药的Selpercatinib（也叫 LOXO-292）在美国获批上市。这是个里程碑事件，因为它是全球第一个上市的特异性RET靶向药！

高特异性的RET靶向药

顾名思义，LOXO-292是个针对RET基因突变患者的药物。

多种癌症中都存在RET基因变异。RET是一个和细胞生长密切相关的基因。正常情况下，RET的活性受到严格控制，但在一些癌细胞中，RET基因发生了突变。

RET的致癌变异可以分成两大类，一类是融合（RET基因和别的基因拼接在了一起），一类是突变（RET基因自己发生了变化）。

融合主要存在于非小细胞肺癌和甲状腺乳头状癌中，而突变主要存在于甲状腺髓样癌。尤其是遗传性的甲状腺髓样癌，90%以上都是RET基因突变导致的。

这两类变异虽然表面形式不一样，但带来的结果都是类似的，那就是RET信号通路的持续激活，从而导致癌细胞过度的生长。

虽然RET变异和癌症发生的关系早已清楚，但却迟迟没有好的靶向药，原因是开发特异的RET靶向药技术难度很大，很多公司都没有成功。

因此长期以来，携带RET突变的患者还是主要靠化疗或者多靶点的抑制剂（比如卡博替尼），不仅疗效欠佳，而且副作用较大。

最近几年，高选择性的RET抑制剂终于被开发出来，其中的代表是LOXO-292和BLU-667。

LOXO-292这次能够顺利上市，就是因为临床研究中对携带RET融合变或突变的肿瘤效果都很不错。LOXO-292的实验设计是典型的篮子实验，也就是纳入多种有RET变异的肿瘤类型，同时进行试验。

下图就是一位RET融合的肺癌患者，和一位RET突变的甲状腺癌患者，使用LOXO-292以后肿瘤迅速缓解的案例。

当然，我们不能只看个例，而是要看统计。

临床研究中，无论是哪种癌症类型，超过半数的RET变异的患者使用LOXO-292后都能显著获益。

比如，105位化疗耐药的RET融合突变非小细胞肺癌患者，使用LOXO-292以后，64%的患者肿瘤再次显著缩小。而且疗效看起来是可以持续的，81%的患者缓解持续时间至少为6个月。

而如下图所示，39例未接受过系统性治疗的RET融合突变非小细胞肺癌患者，使用LOXO-292以后，85%的患者肿瘤显著缩小。

而在甲状腺中，无论是融合的乳头状癌，还是突变的髓样癌，60%以上的患者使用LOXO-292后，肿瘤都能显著缩小。

携带RET突变，但没有用过多靶点靶向药的甲状腺髓样癌患者使用LOXO-292的临床试验结果，其中69%的患者肿瘤显著缩小。

LOXO-292还有个很大的优点，就是能够透过血脑屏障，对脑转移也非常有效。

作为RET靶向药，这很重要，因为RET融合的肺癌患者比较容易产生脑转移。最新的临床研究结果公布中，LOXO-292对脑转移病灶的控制，能达到93%的缓解率。

对于药物，除了疗效，我们也很关心副作用。

卡博替尼这种多靶点的抑制剂之所以不够好，就是因为选择性差，不够精准。它们虽然对RET有一定的抑制效果，但还会同时抑制其它不相关的靶点，从而带来各种副作用，尤其是心血管问题。

新一代RET靶向药由于选择性大大提高，副作用小了很多。在LOXO-292的临床研究中，因为药物相关的副作用而停药的比例仅为2%。这对于患者的生活质量非常重要。

相信随着LOXO-292的上市，RET基因检测将成为非小细胞肺癌（尤其是腺癌亚型）和甲状腺癌（尤其是髓样癌和乳头状癌亚型）患者的标准操作。

最大的获益人群

RET靶向药对中国患者而言意义重大，因为无论是肺癌还是甲状腺癌，患者都很多。

其中受益最大的，恐怕是RET融合的肺癌患者。

一方面，虽然肺癌中RET融合突变的比例只有1~2%，但由于肺癌是中国第一大癌症类型，患者基数大，因此受益的人群是最多的。另一方面，目前RET融合肺癌患者的治疗效果并不太好，急需新药。

去年微信上有一篇很火的文章，叫《我在美国治肺癌》，讲述了一位70岁的老医药人，自己得了肺癌后辗转治疗，起起伏伏的故事。他就是RET融合的非小细胞肺癌患者。最开始尝试免疫治疗，效果很不好，已经非常绝望。最后挽救他的，正是新一代的RET靶向药。

从很多角度看，肺癌中的RET融合和ALK融合都有相似之处。比如：

变异类型类似，主要都是融合驱动突变。患者特点类似，基本都是非小细胞腺癌患者，主要是不抽烟的年轻人。治疗反应类似，对针对性靶向药反应较好，PD-1类免疫疗法一线治疗效果不好。

中国肺腺癌患者中，有80%左右都有明确的驱动基因，只不过除了EGFR，ALK之外，以前缺乏针对性的靶向药。现在随着针对RET，NTRK，cMET等更多突变的新药出现，越来越多的患者都能找到适用的靶向药。

有人问，RET突变，能和EGFR突变或ALK突变同时存在么？

正常情况下，不会。

携带RET融合突变的患者，往往没有EGFR或者ALK等其它驱动突变。因为对于癌细胞而言，有一个重要基因突变来刺激生长就够了，就像一辆车一般只需要一个引擎。

但凡事都有特例。最近就发现了有个别EGFR突变的肺癌患者，对EGFR靶向药耐药以后，居然检测出了RET融合。RET融合是新产生的，还是原来就存在只是没测出来？这两种可能性同时存在，但至少说明同一患者体内确实可能出现两种不同的驱动突变。

正因为肿瘤突变可能动态变化，肺癌患者用靶向药耐药后，最好再做一次基因检测。这样才能更好地理解个性化的耐药原因，然后给予对症的药物。

后续的研究

LOXO-292上市只是一个开始。针对RET突变的靶向药，还有好多重要的问题有待研究。

LOXO-292耐药后怎么办？

靶向药基本都会面临耐药问题。从目前数据来看，LOXO-292的耐药机制不止一种。幸运的是，公司早就布局了，针对耐药的第二代RET靶向药已经进入了临床。

另一个值得研究是免疫治疗，虽然RET融合突变的肿瘤从免疫学来讲属于冷肿瘤，初始免疫治疗效果不好。但我们不知道的是，靶向药治疗后，这个肿瘤有没有可能变成适合免疫疗法的热肿瘤。现在EGFR突变患者中有一部分耐药后能从免疫疗法获益，那RET融合肺癌会是怎么样呢？

RET靶向药能用于肺癌一线治疗么？

FDA现在批准的是LOXO-292用于RET融合的肺癌的治疗，不分治疗线，这是一个加速批准，美国以外的地区后续还需要III期临床研究进一步验证用于一线治疗的效果。

从ALK等靶点的经验来讲，疗效好，毒性又低的口服药，往往早用效果更好，但由于培美曲塞为主的化疗方案本身效果也不错，现在还缺乏直接证据说RET靶向药能战胜化疗。

美国和欧盟的监管部门都很谨慎，要求药厂直接证明靶向药用于一线治疗的效果。现在，大规模的随机对照研究正在进行，来比较RET融合的肺癌患者，一线使用LOXO-292或者化疗的效果。多数专家对RET靶向药的胜利是比较乐观的。

RET靶向药能和化疗或者免疫药物联合使用么？

由于肿瘤的复杂性，联合治疗是现代治疗的常见思路。通过联合别的药物，RET靶向药的效果还能不能进一步提升呢？比如，能不能和低剂量的化疗联用呢？能不能和免疫药物联用呢？这些都是未知的，需要临床研究来寻找答案。

RET靶向药对其它RET变异的肿瘤类型效果如何？

RET融合突变不止肺癌和甲状腺癌中有，结直肠癌，胰腺癌，卵巢癌，白血病中都有可能出现，只不过比例非常低（往往<1%）。对于它们，靶向药疗效又如何呢？文献已经报道了个别案例，但还需要更多样本。RET靶向药的价值，应该会更广。

总而言之，以LOXO-292为代表的新一代RET靶向药上市，对患者而言是很大的福音。无论肺癌，甲状腺癌还是别的肿瘤类型，RET变异的肿瘤患者第一次有了高效，低毒的靶向药物可以选择。

衷心希望中国的临床试验也能进展顺利，药物能在国内尽快上市。中国的肺腺癌患者，如果检测发现了RET融合，短期内可以考虑到香港或海外购买。

接下来，希望通过更多研究，我们能找到RET靶向药最佳的使用方法，无论是第二代药物或者组合疗法，能带来更持续的疗效，最终把RET突变肿瘤变成慢性病！

致敬生命！

*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。本内容来源菠萝因子。

参考文献：

1. RET fusions in solid tumors.Cancer Treat Rev. 2019 Dec;81:101911.

2. Selective RET kinase inhibition for patients with RET-altered cancers. Ann Oncol. 2018 Aug; 29(8): 1869–1876.

3. Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers.Cancer Discov. 2018 Jul;8(7):836-849.