胰腺癌精准靶向治疗及免疫治疗进展汇总
有着癌王之称的胰腺癌，一直是临床治疗的难点。晚期胰腺癌系统治疗，还是以化疗为主。近年来进展迅速的免疫治疗，尚未在胰腺癌获得适应症批准。靶向治疗药物，PARP抑制剂、KRAS-G12 C抑制剂治疗效果显著，但限于突变频率较低，受益患者较少。BRAFV600E突变阳性、RET基因融合阳性患者，在2022.V2版NCCN指南中都有相应治疗药物的推荐。本文在指南更新解读的同时进行胰腺癌系统治疗药物梳理。
胰腺癌特征及流行病学
胰腺癌亚洲发病率远高于全球的发病率，有机构预测，从2018年到2040年，胰腺癌的新发和死亡增长比例将达到88.8%。2022年中国预计新发/死亡超12万人。发病率占整体肿瘤发病率排行榜第8位，死亡率占第6位。是较为凶险的癌种，有癌王之称。
胰腺癌本身的固有免疫抑制特性，阻碍了相关药物的研究进展。免疫药物及靶向药物突破性进展较少，但从一些试验结果中也可以看见阴云中有曙光绽现。
胰腺癌基因突变研究
几项大规模的基因组研究已经对PDAC中的潜在驱动突变进行了梳理，从而实现了基因组指导的临床决策和治疗开发。对切除的PDAC肿瘤的早期二代测序（NGS）研究表明，KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4显示出最高的突变频率，90%以上的个体具有致癌KRAS突变。国际癌症基因组联合会（ICGC）证实了这些发现，并描述了几个结构变异。此外，癌症基因组图谱（TCGA）计划报告了20个基因的突变频率低于10%，其中包括染色质修饰基因（如ARID1A、KMT2D和KMT2C）、DNA修复基因（如BRCA1、BRCA2和PALB2）和其他癌基因（BRAF、MYC、FGFR1和其他）。在所有针对PDAC基因突变位点的研究中，局限性包括BRCA1、BRCA2或MSI-H以外的基因突变频率相对较低，以及对晚期疾病患者和通常表现不佳的患者进行临床试验的可及性。最近出现了针对KRAS野生型和KRAS基因突变的治疗方法，对于KRAS突变的PDAC可能会在不久的将来受益于基因型靶向治疗。
2022.V2 NCCN胰腺癌指南
本文以NCCN 胰腺癌临床实践指南（2022.V2）及靶向治疗药物进展，细数目前胰腺癌领域已有的研究进展。
靶向治疗药物进展——BRAFV600E突变、RET基因融合突变
NCCN 胰腺癌临床实践指南（2022.V2）系统治疗药物更新主要有两点：
在转移性胰腺癌一线治疗中推荐BRAFV600E突变阳性患者使用达拉菲尼（dabrafenib）联合曲美替尼（trametinib）治疗方案（Good PS和Poor PS）
在局晚期/转移性胰腺癌的后续治疗和疾病复发的治疗中推荐了RET基因融合阳性患者使用赛普替尼（selpercatinib）
BRAFV600E突变阳性和RET基因融合阳性胰腺癌患者的数量较少，所推荐的药物也是基于篮子试验的研究结果，整体入组的胰腺癌患者数量较少。也凸显出当前胰腺癌靶向治疗药物进展缓慢的尴尬境遇。
靶向治疗药物进展——PARP抑制剂
近年来，随着基于合成致死理论而在临床中得到具体应用的Parp抑制剂，在胰腺癌领域，也迎来曙光。虽然胰腺癌BRCA突变概率仅为4%～7%，但有所突破已实属不易。
奥拉帕利（Olaparib）和芦卡帕尼（rucaparib）在最新版的NCCN指南中都有所提及。限于受益人群及疗效有限的困境，PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂近期也迎来了较大样本量的研究探索，整理如下：
PARPi联合ICIs研究试验解读
试验设计
入组的患者为晚期胰腺癌，且接受至少16周的铂类药物治疗后并未进展，即没有铂耐药。
按照1:1分组，分别接受尼拉帕利200mg/day/cycle，伊匹木单抗 3mg/kg IV 4 cycle， cycle=21 day（N=45）；尼拉帕利200mg/day/cycle，纳武利尤单抗 480mg IV / cycle， cycle=28 day（N=45）。
治疗直至进展或不可耐受毒性，主要研究终点为安全性和6个月PFS率。次要研究终点为ORR、总生存期、DDR缺陷与联合治疗反应的相关性。
研究设计
结果
在2018年2月7日至2021 10月5日期间，91名患者被纳入研究，并被随机分为尼拉帕利加nivolumab组（n=46）或尼拉帕利+ipilimumab组（n=45）。在这些患者中，有84名患者的无进展生存终点是可评估的（尼拉帕利加尼伐单抗=44；尼拉帕利+伊普利单抗=40）。
中位随访时间为23.0个月（IQR 15.0–31.5）。尼拉帕利加nivolumab组的6个月无进展生存率为20.6%（95%可信区间为8.3–32.9；p=0.0002，而无效假设为44%）；尼拉帕利加ipilimumab组中，6个月无进展生存率为59.6%（44.3-74.9；p=0.045）。
尼拉帕利加nivolumab组，46名患者中有10名（22%）患者、尼拉帕利加ipilimumab组，45名患者中有23名（50%）患者，出现3级或更严重的治疗相关不良事件。
尼拉帕利加nivolumab组中最常见的3级或更严重的不良事件是高血压（在4例[8%]患者中）、贫血（2例[4%]）和血小板减少症（2例[4%]），而在尼拉帕利加ipilimumab组：疲劳（6例[14%），贫血（5例[11%），高血压（4例[9]）。没有治疗相关死亡。
有效性数据
相比既往研究，本研究的优势在于扩大了应用人群，没有DDR突变的患者也能获益，且尼拉帕利联合伊匹木单抗疗效优于尼拉帕利联合纳武利尤单抗，不良反应可以接受，为临床应用提供了参考。
靶向治疗药物进展——KRAS G12C抑制剂
Sotorasib在胰腺癌领域的探索
RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS，其中，KRAS突变最为常见，大约占85%。数据显示：KRAS突变发生于约25%的癌症病例中，主要见于肺癌、胰腺癌和结直肠癌，与极差的疾病预后有关。93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突变，根据公开报道的数据，年轻的胰腺癌患者（<50岁）更常出现非突变KRAS基因。其中，KRAS p.G12C突变是最常见的KRAS突变之一，具体指KRAS 12位的甘氨酸突变为半胱氨酸。该突变存在于13%的肺腺癌， 3%的结直肠癌、2%的子宫癌和1%的间皮瘤中，胰腺癌、宫颈癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRAS p G12C突变（＜1%）。
肿瘤患者中KRAS、NRAS和HRAS突变率
尽管KRAS是实体瘤中最常改变的致癌蛋白，但由于突变亚型中缺乏药理学上可靶向的受体口袋，它在既往历史上被认为是不可成药的。而随着KRAS p.G12C药物——Sotorasib的上市，逐渐敲开了一道门缝。
PDAC中KRAS靶向治疗演变
研究背景：
KRAS p.G12C突变发生在大约1-2%的胰腺癌中；
KRAS G12C抑制剂索托拉西布在既往经过治疗的KRAS p.G12C-突变胰腺癌患者中的安全性和有效性尚不清楚。
研究方法：
研究者进行了一项单臂I/II期试验（NCT03600883），以评估索托拉西布治疗KRAS p.G12C-突变胰腺癌患者的安全性和有效性，这些患者之前接受过至少一次全身治疗。第一阶段的主要目标是评估安全性并确定第二阶段的推荐剂量；在第2阶段，患者每天口服一次剂量为960 mg的索托拉西布。第2阶段的主要终点是集中确认的客观反应（定义为完全或部分反应）；
在两个阶段的合并人群中评估疗效终点，包括客观反应、反应持续时间、达到客观反应的时间、疾病控制（定义为客观反应或稳定疾病）、无进展生存率和总生存率、安全性。
研究结果：
第1期和第2期的合并人群由38名患者组成，所有患者在入组时都患有转移性疾病，并且之前接受过化疗；
患者之前接受过2线（范围为1至8）的治疗；
在试验中，所有38名患者均接受了索托拉西布。共有8名患者有确认的客观反应（21%；95%置信区间[CI]，10至37），中位无进展生存期为4.0个月（95%CI，2.8至5.6），中位总生存期为6.9个月（95%CI，5.0至9.1）；
6名患者（16%）出现3级不良事件，没有与治疗相关的不良事件是致命的或导致治疗中断。
索托拉西布显示出一定的抗肿瘤活性，并且在先前接受过治疗的KRAS p.G12C-突变型晚期胰腺癌患者中具有可接受的安全性。
基于KRAS G12C抑制剂在肺癌和胰腺癌的治疗效果，已经有国内Biotech企业开始布局国产KRAS G12C抑制剂，聚焦的适应症正好是胰腺癌。
正在进行的PDAC 精准治疗方法
PDAC 免疫治疗
免疫单药、免疫联合靶向效果甚微，免疫联合化疗在晚期胰腺癌领域相较于化疗，效果提升显著；免疫（D±T）联合SBRT(立体定向放疗)在转移性胰腺癌患者初步效果显著。KN046联合标准化疗方案在晚期胰腺癌一线已经布局III期研究，II期研究表明，31名可评估患者：ORR为45.2%，DCR为93.5%。因此，免疫联合化疗±SBRT的多途径治疗方案 ，有望成为胰腺癌治疗的新标准。
鉴于免疫单药治疗效果有限，免疫联合方案或新型免疫治疗药物，有可能成为未来胰腺癌突破的方向。
PDAC的免疫治疗方法
a. PDAC的两种免疫治疗方法示意图：靶向免疫抑制性髓细胞和重新编程DC和巨噬细胞，这两种策略都集中于提高CD8+淋巴细胞对PDAC癌症细胞的活性。对免疫抑制性髓系细胞粒细胞MDSCs（gMDSCs）和moMDSCs进行治疗干预的特异性受体分别为CXCR2和CCR2。FLT3配体（FLT3L）促进从骨髓中募集cDC1，而激动性抗CD40单克隆抗体和CpG促进cDC1和杀瘤巨噬细胞活性。其他三种标记分子（聚肌苷酸-聚胞嘧啶酸和聚赖氨酸（聚ICLC）、Toll样受体7（TLR7）激动剂和脂质纳米颗粒疫苗）主要通过增加cDC1s的活性发挥潜在的抗PDAC抗体活性。
b. PDAC肿瘤微环境的特点是细胞毒性T细胞浸润差以及由大量活化成纤维细胞、细胞外基质蛋白和肿瘤-促进髓细胞组成的促结缔组织增生基质。通过几种研究方法对活化的成纤维细胞进行重新编程可能会减弱促结缔组织增生基质，并改善PDAC对于化疗和ICB治疗的敏感性。IL-1β、IL-1β；PIN1，肽基脯氨酰顺反异构酶NIMA相互作用1；TH1细胞、1型辅助T细胞。
在PDAC中正在进行的疫苗临床试验
PDAC中的免疫治疗试验
在过去十年中，我们通过对人类样本和GEMs的深入分析，深入了解了PDAC中反复发生的驱动突变。正如最近成功批准PARP抑制剂和PD-1阻断剂用于PDAC的分子定义亚类，基于精确靶向和免疫疗法的方案开辟了新的治疗途径。KRAS特异性抑制剂的持续发展令人期待其在PDAC领域的研究突破。此外，了解PDAC中化疗耐药性的机制对于控制这种全身性疾病至关重要。最后，随着PDAC治疗有望取得进展，还需要关注旨在提高患者生活质量的措施，如癌症相关恶病质。我们预测，未来十年将有大量精确的肿瘤学方法来治疗这种顽固性癌症，这将使越来越多的患者受益。
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