局部性胰腺癌的新辅助治疗——麻省总医院之经验
【编者按】这是嘉会医疗-麻省总医院胃肠道肿瘤国际研讨会精选报告第二篇，由麻省总医院肿瘤放射科的Jennifer Wo教授分享麻省总医院（MGH）在局部性胰腺癌的新辅助治疗方面的经验。
潘宏
上海嘉会国际医院
目前，胰腺癌是美国排名第四位的癌症死亡原因，每年大约有4.6万例新发病例，死亡病例数接近4万。预计到2021年，胰腺癌的年死亡例数可能将达到4.8万例，将使其超越结直肠癌、乳腺癌，成为仅次于肺癌的第二位癌症死亡病因。
胰腺癌分期使用较多的是NCCN分级标准。在美国，约15-20%为可切除病例，应当常规施行R0切除，其中交界性可切除病例，主要是指病灶与肠系膜上动脉有接触以及短距离节段性肠系膜上静脉阻塞；另有30-40%的病例属于局部不可切除性病例，表现为病灶与肝总动脉、腹腔干或肠系膜上动脉紧密接触，也可表现为病灶包绕/阻塞肠系膜上静脉或脾静脉门静脉汇流段；剩余40%的病例属于伴有远处转移性癌灶病例。Wo指出，放疗在胰腺癌治疗中的角色一直以来都有争议。可切除病例、交界性可切除病例或局部进展性胰腺癌的多个随机试验，都显示了有关放疗获益的非一致性结论。胰腺癌所具有的较高的远处转移风险，使得放疗的局部控制获益很难得到凸显。
她还回顾了2013年ASCO会议上发表的数个针对不可切除的胰腺癌行放化疗的随机试验报告（见表1 Cancer 48:1705, JNCI 80:751, JCO 3:373, Ann Oncol 19:1592, JCO 29:4105, ASCO 2013）。
其中的LAP-07试验表明放疗与吉西他滨单药联合不改善局部进展胰腺癌的总体生存期。也许放疗的主要作用在于提高R0切除率而不是在于延长总体生存期。Wo认为，如果不能获得可靠地确保有效消除肿瘤的放疗剂量，而且再考虑到远处转移的风险，那么放疗无助于总体生存时间这个结论，并不令人感到意外。
而早些时候发表的Folfirinox方案（由oxaliplatin、irinotecan、fluorouracil和leucovorin组成的联合化疗方案）与吉西他滨单药方案的对照研究表明，该方案中位生存期为11.1个月，而吉西他滨单药方案的中位生存期为6.8个月（p<0.0001；N Engl J Med 2011;364:1817-25）。
随后，Wo介绍了MGH在应用FOLFIRINOX方案治疗交界性可切除胰腺癌以及局部晚期胰腺癌方面的经验。
首先，她介绍了一例73岁女性患者的病例。该患者在2015年12月因无痛性黄疸以及体重下降9 Kg就诊，活检细胞学检查证实为胰腺腺癌。盆腹腔CT分期：胰头部位1.2×2.9 cm肿瘤，伴肠系膜上静脉完全阻塞以及肠系膜上动脉周围脂肪浸润。
由此，Wo介绍了MGH肿瘤放疗科在这方面的早期经验。她认为，在多种治疗手段联合的新辅助治疗后，影像学检查结果可靠性值得商榷。在一项MGH开展的包含122位患者的研究中，新辅助治疗后RECIST结果显示仅有一例为影像学提示可切除，但是在最终施行手术的85例患者中，有81例达到了R0切除结果。她认为，这提示我们影像学评估为交界性无转移的患者仍旧应当积极施行手术探查。
在另一项MGH进行的关于交界性可切除病例的前瞻性研究中，8个周期的FOLFIRINOX化疗方案配合化放疗后，交界性可切除病例的R0切除率达到56%。在MGH这个关于交界性可切除胰腺癌的2期临床试验中（试验编号11328），FOLFIRINOX方案被引入，样本量为50例，具体方案为8个周期的FOLFIRINOX方案配合个体化的化放疗（若没有血管受侵 ，则给予短期放疗，否则给予标准周期的化放疗），然后进行手术，若肿瘤得以切除，进行10G的术中放疗；若无法切除，给予15G的术中放疗。在48例可被评估的病例中，有48%的患者出现了三级毒性反应（以腹泻最为常见）；40例（83%）完成全部治疗，29例（60%）完成了手术切除，其中28例（56%）达到R0切除，1例达到R1切除。
作为对比，WO将ASCO 2015上发布的关于交界性可切除胰腺癌的临床试验ALLIANCE A021101做了简要归纳。该试验为多研究中心合作的单臂二期临床研究JAMA Surgery 2016;151。具体方案为4周期FOLFIRINOX后续以化放疗（总剂量50.4 Gy）及同步口服卡培他滨，之后进行手术，术后予以两个周期吉西他滨化疗。其主要目的设定为可行性，包括获益率、术前方案的安全性以及胰腺肿瘤的切除率。在这个临床试验中，关于交界性可切除病灶的定义是：（1）肠系膜上静脉或门静脉大于180度受累；（2）肠系膜上动脉小于180度受累；（3）任何程度的肝固有动脉受累。共有22位患者入组进行治疗，中位年龄64岁。
ALLIANCE A021101试验所有治疗患者的中位总生存期21.7个月，手术切除成功的病例中位总生存期22个月。另外值得注意的是，这15例手术病例中仅有10例接受了术后化疗。比较MGH的2期临床试验和ALLIANCE试验结果，可以看到在总体中位生存期上，前者明显好于后者（38个月vs. 22个月），所有已切除肿瘤的患者一年总生存率和无进展生存率均在MGH的方案中获得更佳数据（93%vs. 73%，78%vs. 53%）。这些结果可能由几个潜在原因造成：化疗总体剂量的差异，研究机构对样本的选择差异，术中放疗与否。
对此，Wo举例说，多数胃肠道肿瘤患者接受化疗的时间为6个月，然而ALLIANCE试验中的绝大多数患者并没有接受术后化疗。Wo还介绍了另一项正在MGH进行的关于局部进展期胰腺癌的2期临床试验（试验编号13051）。氯沙坦（losartan）被引入方案中作为抗纤维化药物。胰腺癌在组织学上的重要特征是具有致密的、促结缔组织增生倾向的基质。在损伤修复（以及癌变）过程中，组织内潜在的TGFβ的释放与激活会刺激多种细胞外基质蛋白的产生，并且抑制该类蛋白的降解。并且，过多的TGFβ将导致纤维组织的过量聚集。这是胰腺导管腺癌、肾小球硬化症以及其他多种具有纤维化组织特征的病理特点，Dr.Wo介绍说。氯沙坦通过对血管紧张素受体介导的TGFβ激活因子的下调机制来抑制具有活性的TGFβ水平（Microbes Infect 1999;1:1349-65; NEJM 2008;358:2787-95）。
此外，MGH还进行了关于长期使用血管紧张素系统抑制剂（ASI）与胰腺癌生存获益的回顾性研究（Liu H, Jain R. Clin Cancer Research 2017）。研究者们发现，在局部进展期患者和可切除期患者方案中，ASI组在中位生存期上均明显优于对照组，多因素分析得到的P值分别为0.005和0.001。基于以上几个临床试验，Wo提出假设，应用氯沙坦作为TGF信号转导系统的抑制剂，来改善FOLFIRINOX化疗药物在肿瘤基质中的有效扩散，从而提高肿瘤对化疗药物的反应率，并达到提高R0切除率的目的。Wo及其合作者设计了新的试验，其具体方案为Folfirinox方案配合氯沙坦8个周期后，根据血管是否受累进行个体化的化放疗，再进行外科手术配合术中放疗（切除的病例予以10 Gy，未切除的予以15 Gy）。2013年8月至今，该试验入组39例，中位年龄63岁，其中31例进入了可评估阶段，其余尚在Folfirinox化疗阶段或化放疗阶段。该研究的主要目的是8周期的Folfirinox/氯沙坦化疗后的无进展生存比例，次要目的是R0切除率、无进展生存期和总体生存期。在所有可评估病例中，24例完成了手术前的所有治疗过程，另有3例因无法耐受氯沙坦的副作用、2例因身体状况差，2例因肿瘤进展未能继续。手术结果方面，48%（15/31）达到了R0切除，6%（2/31）为R1切除。中位随访17.6个月，其中可切除病例的中位总生存期为33个月，一年总体生存率为100%，两年总生存率为83%。
目前的结果表明FOLFIRINOX方案在较为进展的胰腺癌病例中可以获得较好的生存结果。但是，这一前瞻性研究结论是否足以改变以往治疗惯例？是否可以将该研究结果中的治疗流程应用到各期局部进展期胰腺癌病例中？Wo认为这是下一步需要回答的重要问题。最后，Wo揭开了报告开始时病例的谜底。她介绍说，那位73岁的女士是MGH晚期胰腺癌应用FOLFIRINOX/氯沙坦方案组的一员。完成了八个周期的治疗后，复查CT显示肿瘤缩小，但仍有肠系膜上静脉的50%受累；之后完成了标准剂量的放化疗及Whipple手术；最终的病理报告为病理完全缓解，患者术后恢复良好。
专家介绍
潘宏医生在上海交通大学医学院获得临床医学硕士学位。期间，他在法国斯特拉斯堡Hopital Civil医院实习并完成了外科培训。之后，他在香港中文大学医学院获得外科学博士学位。加入嘉会前，他在上海瑞金医院（卢湾分院）普外科担任主治医师。通过十二年外科临床工作的积累，他熟练掌握普外科常见疾病的诊疗，擅长甲状腺相关手术、腹腔镜胆道手术及腹壁疝手术，并获得达芬奇机器人手术系统培训证书。同时，他在消化道肿瘤的综合治疗及经内镜逆行性胰胆管造影术（ERCP）方面具有丰富的临床经验。
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