人工智能在胰腺癌中的应用及展望
作者：郑志元, 陈涛, 刘颖斌
文章来源：中华外科杂志, 2023, 61(1)
摘要
胰腺癌是一种高度恶性的消化系统肿瘤，缺乏典型的早期症状，且具有高度侵袭性。多数胰腺癌患者就诊时已无根治性手术切除的机会，总体预后极差。近年来，人工智能在医学领域的应用迅速发展，机器学习和深度学习是其中运用最广泛的人工智能方法。基于人工智能技术建立的各种模型被运用到胰腺癌患者的早期筛查、诊断、治疗、预后预测等方面。三维可视化和增强现实导航技术在胰腺癌手术中亦得到了发展和运用。本文就人工智能技术在胰腺癌中的应用现状进行简要总结，并对其应用前景进行展望。
胰腺癌是一种常见的消化系统肿瘤，具有早期症状不典型、侵袭性强、术后易转移复发等特点。据国际癌症研究机构统计，胰腺癌的发病率居36种常见恶性肿瘤的第14位，死亡率则居第7位［1］。另一项统计数据表明，美国2021年新增胰腺癌确诊病例60 430例，死亡病例48 220例［2］。到2030年，胰腺癌或将成为美国癌症相关死亡的第二大原因［3］。目前诊断胰腺癌主要依靠CT、MRI等影像学检查，必要时可通过PET-CT检查综合判断。超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）和EUS引导下细针穿刺活检对胰腺癌的诊断和分期判断有重要帮助，但其诊断准确率受技术条件等多种因素影响。目前，胰腺癌的治疗手段仍以根治性手术为主［4］，新辅助治疗逐渐成为研究热点［5］，但目前尚无标准化方案对胰腺癌新辅助治疗效果进行评估。在预后方面，胰腺癌切除术后仍有较高的肿瘤复发风险，目前仅依靠定时随访来筛查。
人工智能的概念首次出现于1956年，即用机器来模仿人类学习及其他方面的能力。机器学习是实现人工智能的一种方法，算法有决策树、随机森林、人工神经网络、支持向量机、逻辑回归、贝叶斯、K-近邻算法等，深度学习隶属于其中的人工神经网络［6］。深度学习算法，特别是其中的卷积神经网络，对于图像的处理能力极为突出［6］。基于深度学习的分析可高精度、自动、客观地识别图像的特征值，基于输入的数据，在统一的标准下完成决策过程［7］。另外，人工智能通过综合分析各项特征值与所需结果之间的统计学关系，能找出与结果相关的潜在影响因素。人工智能影像组学可实现胰腺癌的精确诊断，深度学习可建立胰腺癌早期高危人群风险预测模型和胰腺癌术后复发风险预测模型，实现早期筛查胰腺癌并辅助胰腺癌术后并发症的管理等。
一、人工智能辅助胰腺癌早期筛查及风险预测
人工智能可将胰腺癌相关的癌前病变、人群基础健康数据、各类生物学标志物等作为基础数据，建立风险预测模型，对胰腺癌的发病风险进行预测，从而做到早发现、早治疗。导管内乳头状黏液性肿瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）是胰腺癌的癌前病变［8］。Kuwahara等［9］研究了病理学检查结果证实为IPMN的患者资料，共收集3 970幅EUS图像，并将其作为深度学习算法的输入项，定义并计算AI值（0~1的连续变量）和AI恶性概率（每例患者所有图像AI值的平均值）。结果显示，恶性IPMN的平均AI值高于良性IPMN（0.808比0.104，P<0.01）。此模型通过AI恶性概率预测IPMN转化为恶性肿瘤的受试者工作特征曲线的曲线下面积（area under curve，AUC）为0.98，AI诊断准确率的灵敏度、特异度和准确率分别为95.7%、92.6%和94.0%，高于医师的诊断准确率（56.0%）。
电子健康记录可提供一个人在一段连续的时间轴中累积的卫生保健数据，研究者可通过此特性建立预测模型。Sharma 等［10］、Hsieh 等［11］和Baecker等［12］分别开发了可识别糖尿病患者中胰腺癌高风险人群的预测模型，3个模型具有不同的预测性能。Sharma等［10］基于美国明尼苏达州的新发糖尿病患者资料建立的模型，纳入了与胰腺癌相关性最强的3个因素——糖尿病发病时的年龄、体重和血糖的变化值，并对其进行了评分，以此模型来预测新发糖尿病患者3年内是否会发生胰腺癌，评分为3分的患者诊断为胰腺癌的灵敏度和特异度均为80%（AUC为0.87）；且评分为3分患者的胰腺癌患病率是新发糖尿病患者的4.4倍。Hsieh 等［11］基于我国台湾地区健康资料库的资料分别使用了Logistic回归和人工神经网络两种方法在2型糖尿病患者中建立预测模型，采用的变量包括年龄、糖尿病药物使用情况、基础疾病等胰腺癌相关危险因素，结果显示，Logistic回归模型的预测效能更好（AUC为0.727和0.605）。
Blyuss等［13］开发了一种基于尿液标志物的胰腺癌患者风险评分（PancRisk），选择有3种尿液标志物（LYVE1、REG1B、TFF1）测量信息的199例胰腺导管腺癌患者和180名健康者，采用各种机器学习算法对两组资料进行分析比较后，利用Logistic回归建立模型（AUC为0.94），与已知的肿瘤标志物CA19-9联合使用，诊断的特异度和灵敏度均达到了96%。
二、人工智能辅助诊断胰腺癌
根据《中国胰腺癌诊治指南（2021）》［14］的推荐意见，胰腺癌的诊断手段主要包括临床表现、高危因素、血清肿瘤标志物、影像学技术、EUS等。影像学检查是临床诊断胰腺癌的最主要方法，常用的影像学检查方法有增强CT及增强MRI［14］。浙江大学的一项研究使用了319例患者的腹部增强CT图像作为训练数据集，训练出一种深度学习模型，可根据原始腹部CT图像提出胰腺肿瘤诊断建议，无需对图像预先进行加工处理，其AUC为0.871，F1评分为88.5%；在深度学习模型中，所有肿瘤类型的平均诊断准确率为82.7%，鉴别诊断IPMN和胰腺导管腺癌的准确率分别达到100%和87.6%［15］。Ma等［16］筛选了222例病理学检查确诊为胰腺癌的患者及190例胰腺正常者，利用7 245张CT图像训练得到一个卷积神经网络模型，并划分为二分类（是否有胰腺癌）和三分类（无癌症、胰体尾部肿瘤、胰头颈部肿瘤）。二分类模型诊断平扫图像的准确率为95.47%，灵敏度为91.58%，特异度为98.27%，与放射科医师的准确率无明显差异；而三分类模型则利用动脉期图像对胰头颈部肿瘤的诊断灵敏度较高。
EUS是诊断胰腺肿瘤和慢性胰腺炎等胰腺疾病的重要工具［14］，而人工智能的应用可提高EUS图像的诊断效能。由于自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）与胰腺导管腺癌的超声图像非常相似，Marya等［17］建立了一种基于EUS的卷积神经网络模型，训练后可用于区分AIP、胰腺导管腺癌、慢性胰腺炎和正常胰腺。数据包括患者EUS检查的静态图像和视频。此模型对于AIP和胰腺导管腺癌的鉴别灵敏度为90%，特异度为93%；区分AIP和正常胰腺的灵敏度为99%，特异度为98%；鉴别AIP和慢性胰腺炎的灵敏度为94%，特异度为71%。Ozkan等［18］则在EUS图像训练完成的人工神经网络中加入年龄的分组，对其进行分层分析，分为3个年龄组（<40岁、40~60岁、>60岁），得到的分类准确率分别为92%、88.5%、91.7%，灵敏度分别为87.5%、85.7%、93.3%，特异度分别为94.1%、91.7%、88.9%；而未分组的模型得到的诊断效能略低（准确率87.5%、灵敏度83.3%、特异度93.3%）。
此外，在组织病理学切片和肿瘤生物学标志物等层面，人工智能方面的相关研究亦有一定的进展。如在特异性肿瘤标志物的筛选中，可通过人工智能进行无监督学习，进而筛选与胰腺癌具有相关性的潜在标志物［19］。而建立可精准识别并自动分割胰腺肿瘤的模型更是今后医学研究的一个发展方向。
三、人工智能在胰腺癌手术治疗中的运用
目前胰腺癌的治愈方式仍以根治性切除术为主，近十年来随着手术技术的提高，胰腺癌手术患者的围手术期病死率从7.9%降至2.3%［20］。仅15%~20%的胰腺癌患者符合首次可切除的条件［21］，而新辅助治疗的发展和运用，有望让更多的患者接受根治性切除手术，从而获得更好的预后。人工智能在新辅助治疗中的应用也取得了较多进展。Janssen等［22］通过对新辅助化疗后的手术切除标本进行组织学检查，以评估新辅助治疗的效果。他们对64例胰腺癌患者的HE染色切片进行数字化处理，并手工勾画出3个类别（肿瘤、正常导管和残留上皮），由此训练模型分割肿瘤（F1平均得分为0.86）。而Nasief 等［23］则对新辅助治疗前后的增强CT图像进行对比，利用机器学习识别并提取与治疗反应相关的图像特征，建立了预测模型（AUC为0.94）。上述两项研究结果证实了利用人工智能评估胰腺癌的新辅助治疗结果的可行性，通过客观评估新辅助治疗反应，可指导新辅助治疗方案的选择，最终更好地服务于手术治疗。另外，已有研究者利用深度神经网络，在无内部标记物的情况下对胰腺肿瘤进行定位甚至实时追踪［24］；或是自动分割危及器官的轮廓［25］，从而引导放疗；还有利用深度学习制定胰腺癌立体定向放疗的治疗规划［26］，对其剂量分布进行预测。
三维重建和三维可视化是人工智能在手术中的另一个应用［27］。Fang等［28］报告了三维重建对胰腺癌可切除性评估的一项研究，其准确率、灵敏度、特异度均为100%。我团队在2019年与其合作，在胰头癌胰腺全系膜切除术前，采用三维可视化技术观察胰头肿瘤的位置、大小、与周围器官的毗邻关系，优化手术方案后，有效地减少了手术时间、术中出血量及患者术后恢复时间［29］。Miyamoto等［30］在术前通过三维重建确定主胰管的大小和位置，以选择最佳的吻合技术。增强现实导航技术更是将三维虚拟图像和术中实时情况相结合，形成一种安全可靠的手术导航技术。Okamoto等［31］报告了5例接受增强现实导航手术行胰腺切除术的患者并对其进行了评估，各器官在表面渲染图像中的位置与实际器官的位置基本吻合。Volonté等［32］将增强现实导航技术运用于腹腔镜胰腺远端切除术，将胰尾部的结节投射到患者身上，有助于医师的解剖和定位。项楠等［33］在腹腔镜胰十二指肠切除术过程中运用此技术将腹腔动脉血管三维模型投影至手术区域，显示了胰腺、门静脉、肠系膜上静脉模型融合图像；随后通过导航定位了胰腺背部的肠系膜上静脉，以指导术中操作。而Tang等［34］更是使用智能手机上的增强现实软件将重建的三维图像叠加到手机显示屏上的手术区域，为术者识别胰头癌侵犯边界及切除相关血管时提供了间歇性导航帮助，使所有的手术患者获得了R0切除。
四、人工智能辅助胰腺癌患者手术并发症预测和管理
胰腺癌术后的常见并发症包括术后胰瘘、胆瘘、术后出血、腹腔感染、胃排空延迟等［35］。胰瘘是其中最常见的并发症，严重时会导致腹腔感染和大出血，危及患者的生命。目前较为公认的胰瘘风险评分仅根据4种危险因素（胰腺质地、病理学结果、胰管直径、术中出血量）进行简略的危险级别评估［36］，存在较大局限性。
韩国有学者通过对2007—2016年接受胰十二指肠切除术（pancreaticoduodenectomy，PD）的1 769例患者的资料进行分析，开发了一种术后胰瘘风险预测平台［37］。该平台在人工智能驱动的随机森林和神经网络算法中，选择了38个变量进行分析。利用神经网络结合递归特征消除法的最大AUC为0.74。最终筛选出术后胰瘘的16种危险因素：胰管直径、体重指数、术前血清白蛋白、脂肪酶水平、术中输液量、年龄、血小板计数、胰腺肿瘤位置、联合静脉切除、合并胰腺炎、新辅助放疗、美国麻醉医师协会评分、性别、胰腺柔软质地、潜在心脏病和术前是否内镜胆道减压。此平台可用于选择需要特别强化治疗的患者，并在术前建立针对性的治疗策略。Skawran 等［38］则通过建立基于MRI影像组学的梯度增强树模型来预测PD术后的胰瘘，AUC为0.90。Zhang等［39］采用支持向量机模型，对1 242例胰腺导管腺癌患者的120个临床特征进行分析建模，随后建立了术后是否进ICU的预测模型，AUC为0.8；进一步分析发现，胆红素、CA19-9和术前白蛋白是患者术后出血的相关因素。
五、人工智能预测胰腺癌患者预后
胰腺癌患者的生存期与复发密切相关，因此，有必要明确影响其复发的相关因素。Lee 等［40］利用多中心注册数据分析胰腺癌术后复发概率及其主要预后因素，应用随机森林和Cox比例风险模型预测4 846例患者的无病生存，根据变量的重要程度，选择肿瘤大小、肿瘤分级、TNM分期、T分期和淋巴血管侵犯作为术后无病生存的主要预后因素，Cox模型的C-index均值（0.773 8）高于随机森林（0.680 5）。Tong 等［41］收集了221例无手术切除机会的胰腺癌患者资料，录入32个临床参数，分别基于3个、7个和32个基本特征建立了3个人工神经网络模型，预测患者8个月的生存率，并将其的AUC与Logistic回归模型进行比较；3个人工神经网络模型均有较好的表现，其AUC高于对应的Logistic回归模型（0.811比0.680、0.844 比0.722、0.921比0.849，P值均<0.05）。
六、总结与展望
目前人工智能技术在胰腺癌的早期筛查、诊断、手术和预后中均展现出巨大的应用潜力，但亦存在局限性。第一，多数深度学习应用模型被认为是一个黑盒，模型做出预测的过程尚不清楚。第二，目前很多模型建立在单中心数据集的基础上，当运用于其他中心时，模型的准确率起伏很大，缺乏稳定性；而在医疗领域，微小的错误可能导致无法预计的后果。如何进一步提高一个模型的普适性和准确率还有待进一步的研究。另外，在建立罕见病模型时，存在样本量小的问题。第三，人工智能的应用需规范，滥用可能存在侵犯个人隐私的风险。
在未来的研究中，人工智能有望朝着以下几方面发展：（1）基于机器学习的三要素——数据、算法、算力，未来开展更多的多中心研究，进行数据的共享与累积。计算机领域的突破，算法、算力的升级，可使模型的普适性和泛化程度达到临床需求。（2）在胰腺癌的研究方面，基于大数据及合适的算法，如核函数逼近方法，继续发展精准分割胰腺及胰腺癌的人工智能研究，精准分割胰腺癌不仅能做到前期精准诊断、新辅助放化疗精准治疗、手术精准定位和切除，还有望通过模型识别的图像特征，结合有限差分法、有限元法等方法来演算阐明胰腺癌边界界定及胰腺癌微小血管浸润的机制。（3）在三维可视化辅助手术方面，有望开发虚拟模拟手术系统，根据医师的虚拟操作实时模拟真实手术过程中的发展进程，更重要的是能模拟相应危险或失误操作导致的意外和突发情况。在危险系数极高的胰腺相关手术中，这样的模拟操作带来的训练和试错机会尤为重要。在积累足够多的患者数据之后，更可以开发出一项完整且系统的手术规划、手术培训及术后评估辅助技术。胰腺癌的治疗任重而道远，坚信科学研究的发展，临床实践的探索及多学科协作团队诊疗模式的开展［42］，必将为治愈胰腺癌患者带来新的契机。
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