潜在可治愈胰腺癌的辅助治疗ASCO指南更新解读
原标题 | 美国临床肿瘤学会《潜在可治愈胰腺癌临床实践指南（2019）》更新解读
作者 | 隋宇航 胡继盛 孙备
来源 | 中国实用外科杂志
胰腺恶性肿瘤由于其位置隐匿，早期往往缺乏特异性症状和体征，且侵袭程度高，常早期转移。手术切除是治愈胰腺癌的惟一方式。尽管近年来外科技术得到了长足的进步，但根治性切除后5年存活率仍很低（10%～30%），由此可见，手术技术的提高并未给胰腺癌患者带来更好的预后。如今在多学科综合治疗协作组（multiple disciplinary team，MDT）模式的治疗背景下，胰腺癌的治疗理念逐步由外科学上升为肿瘤学，由形态学上升为生物学，以辅助治疗为代表的综合治疗成为改善胰腺癌患者预后的重点。
2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）发布的《潜在可治愈胰腺癌临床实践指南》（以下简称ASCO指南）首次提出了潜在可治愈的概念，将可切除和可能切除的胰腺癌用建议一期手术切除与建议先行术前化疗分别取代之，统称为潜在可治愈的胰腺癌，并于2017年首次更新。近日，ASCO对潜在可治愈胰腺癌的辅助治疗方案作出了重要更新，并由多学科专家组讨论通过，本文对ASCO指南更新的部分做一简要解读。
哪种辅助化疗方案最适用于
R0或R1切除术后的患者？
2019版ASCO指南推荐R0切除术后患者均应常规行6个月的辅助化疗，化疗方案为优先选择奥沙利铂、亚叶酸钙、伊立替康、5-氟尿嘧啶联合方案（FOLFIRINOX）治疗，这一点与之前颁布的指南以及其他指南有较大的不同，是一次较大的突破（表1）。
对于术后辅助化疗的时机，ASCO指南推荐仍是术后完全恢复前提下8周以内开始，与各大指南基本相同，国内各指南对于术后辅助化疗时机均建议尽早开始。若顾虑药物毒性及耐受性，可用吉西他滨联合卡培他滨方案或单独使用吉西他滨或氟尿嘧啶+亚叶酸钙单药治疗。
新化疗方案（FOLFIRINOX）
对患者术后生存期的影响
最近的一项Ⅲ期多中心随机临床试验在胰腺癌患者中对比了改良的FOLFIRINOX方案（mFOLFIRINOX）与吉西他滨单药的疗效。结果表明：在接受手术切除的胰腺癌患者中，使用mFOLFIRINOX方案相较于吉西他滨单药方案能够显著延长患者的中位无疾病生存期（mDFS，21.6个月对12.8个月）和中位总生存期（mOS，54.4个月对35.0个月）。mFOLFIRINOX组的mDFS期显著延长8.8个月，mOS期显著延长19.4个月，2016年美国国立综合癌症网络（NCCN）出版的胰腺癌临床实践指南中也提及，FOLFIRINOX方案应用于转移性胰腺癌较吉西他滨单药化疗的效果明显提高，此外，若患者术后评估无明显禁忌证，优先选择术前反应良好的化疗方案行辅助治疗，如FOLFIRINOX。
该研究中吉西他滨组的DFS期和OS期也较其他研究显著延长，对其原因研究小组认为，可能是吉西他滨组胰腺癌患者复发后FOLFIRINOX方案的使用率较高所致（约76％的吉西他滨组患者复发后选择应用FOLFIRINOX方案）。
由此可见，在不考虑药物毒性和耐药性的情况下，mFOLFIRINOX方案作为辅助治疗在延长胰腺癌术后生存期方面优于吉西他滨单药方案。另有多项研究表明，FOLFIRINOX方案相比于吉西他滨单药治疗或联合卡培他滨治疗方案具有更为显著的临床效果。
新化疗方案（FOLFIRINOX）
的药物毒性及不良反应
mFOLFIRINOX方案在延长胰腺癌患者术后生存期方面优势明显，但其药物毒性作用发生率方面却高于其他的化疗方案，主要的不良反应体现在两方面：血液学不良反应（血红蛋白水平降低、中性粒细胞减少以及血小板减少等）和非血液学不良反应（乏力、腹泻、恶心以及感觉性周围神经病等）。
这些不良事件除奥沙利铂诱导的外周神经毒性作用外，其他所有的毒性均可逆，考虑其药物毒性给患者带来的不适，mFOLFIRINOX方案将原伊立替康剂量按照方案规定的安全性进行了调整（180 mg/m2减至150 mg/m2），并删除了氟尿嘧啶400 mg/m2静脉推注。此改良方案有效降低了中性粒细胞减少症和腹泻的发生率，且未影响患者的DFS。
另有研究表明，胰腺癌患者术后腹泻的发生率与术中淋巴结清扫程度显著相关。虽然在药物毒性和不良反应方面FOLFIRINOX方案不如吉西他滨单用方案优越，但仍可控，而胰腺癌患者术后辅助化疗的根本目的是在尽可能减少药物毒性和不良反应的前提下延长患者的术后生存期，使其获得更好的预后。基于此，ASCO指南推荐FOLFIRINOX方案作为胰腺癌术后辅助治疗的首选方案，而对于体能状态较差的患者，吉西他滨单药或者吉西他滨联合卡培他滨可能有更好的耐受性。
可见，各辅助治疗方案犹如一把双刃剑，均有其优越性和局限性，外科医生在临床实践中应权衡利弊，以患者利益为首，在原有方案的基础上灵活运用并做到合理化结合，从而延长患者生存期，积极应对辅助治疗的不良反应，从多角度出发提高化疗的临床效果，解决患者的实际问题。如上文所述，减少化疗药物的应用剂量可改善患者不良反应发生率，然而该方案药物剂量的调整是否适用于我国人群尚不得而知，仍需国内各医疗机构进行大量的随机对照实验，制定适用于亚洲人群的改良方案，达到真正意义上的临床改善。梁廷波等在国内率先对FOLFIRINOX方案进行了成功改良，通过去除5-FU团注并降低奥沙利铂及伊立替康剂量作为胰腺癌患者新辅助化疗的mFOLFIRINOX方案，具有较高的安全性和较好的临床效果。
综上所述，2019年ASCO指南就潜在可治愈胰腺癌的辅助治疗方案作出了重要更新，基于2018年的PRODIGE 24/CCTG PA.6实验研究将mFOLFIRINOX列为首选，具有较强的指导意义，给出了大量的循证学建议，强调了MDT模式在胰腺癌治疗过程中的重要性，彰显了患者利益第一、尊重患者自主权及治疗个体化等人文医学理念，是富有临床实用性的指南更新。纵然胰腺癌的治疗理念和方式在不断更新，其治疗形式依旧严峻，仍需大量高级别的循证医学证据去证实，进一步更新指南，指导临床实践，以期为胰腺癌患者谋取更好的预后。
