有机会手术的胰腺癌患者，行新辅助治疗真的会更好吗？
胰腺癌病人五年生存率只有 9% 左右，甚至更低，江湖人称「癌王」；在美国，其每年致死的人数，已经在各种肿瘤中排第 4 位 (1)。
发病率方面，胰腺癌虽然相对比较少见，但近年有升高趋势，估计新发病数已经是美国男性肿瘤的第九位、女性第八位 (1)。
而根据我国国家癌症中心 2019 发布的 2015 年的数据，胰腺癌已经位于我国男性肿瘤发病人数的第八位，死亡数则是男性的第六位和女性的第七位。
目前一般认为，有效的靶向治疗胰腺癌的手段极少，免疫治疗也收效甚微，手术是唯一的可能治愈胰腺癌的方式 (3)。临床上，根据肿瘤与腹腔干、肠系膜上动、静脉等临近胰腺的重要血管的关系，判断病人是否有手术机会。
来源：站酷海洛
有手术机会的病人，可因血管侵犯程度，被归为可切除（Resectable）和边界可切除（Borderline Resectable）两种。
遗憾的是，临床实践中，约 80% 的病人发现胰腺癌时，已经失去了手术机会。对于有幸有机会获得根治性切除手术的病人，手术加辅助治疗如化疗、放疗等，可以有效地延长生存时间 (3)。
近年来，新辅助治疗在许多恶性肿瘤中得到了越来越多的应用。其具有的一个重要好处在于：降低肿瘤分期，增加病灶 R0 切除的几率；
另外，还有很重要的一点是，术前辅助治疗，病人依从性好于术后辅助治疗，最终改善预后。但可能存在的问题包括：
放化疗使得病灶质地改变，增加手术难度；
辅助治疗的有效性也是因人而异的，所以存在延误手术时机的可能。
「新辅助对胰腺癌，效果到底怎么样？」是一个胰腺外科专业领域非常关注的、依然比较具有争议的重要问题。既往不少研究，都讨论了这个问题。
近年发表在外科学知名学术期刊 British Journal of Surgery 上的一篇纳入了 38 项研究，涉及 3484 例患者的 meta 分析中，ITT 分析显示，新辅助治疗病人的加权平均总生存期为 18.8 个月，显著长于直接手术的病人的 14.8 个月。
在实际接受了手术的患者中观察到了更大的差异（分别为 26.1 与 15.0 个月）(4)。但原始研究质量参差不齐，证据等级不高。
最新研究
近日，胰腺疾病临床研究领域比较大牛的国家 —— 荷兰，在胰腺癌新辅助问题上，又有一项重量级研究成果发表在国际著名学术期刊 Journal of Clinical Oncology 上 (5)。
文献截图
这项联合了 16 家中心，号称是全球第一个「胰腺癌病人新辅助 VS 直接手术」为主题的多中心随机试验，基本信息如下：
时间：2013.4 至 2017.7。
实验对象分组：
246 个可切除或交界可切除的 PC 病人。
119 人被随机划分到新辅助组，127 直接进行手术而没有进行术前辅助治疗。
新辅助组接受的治疗：
术前接受 3 疗程吉西他滨化疗，其中第 2 疗程联合了 15*2.4 Gy 的放疗，然后接受手术，然后接受 4 个疗程的术后吉西他滨化疗。
直接手术组接受的治疗：
手术，术后 6 个疗程吉西他滨。
主要结局指标：
意向性分析方法 ITT，分析总体生存情况（OS）。
主要结果：
1. 中位生存期 Median OS：新辅助组 16.0 月，直接手术 14.3 月，P = 0.096，没统计学差异。
2. 手术切除率（因是 ITT 分析，部分病人虽然入组，但退出、发现转移、局部进展等，故切除率较低）：61% VS 72%；P = 0.058，没统计学差异。
3. R0 切除率：71% VS 40%；P＜0.001，表明，术前新辅助可能有助于实现 R0 切除。
4. 相比直接手术组，观察到术前新辅助组中的病人，具有更长的无病生存期和局部无治疗失败时间（locoregional failure-free interval）、更少的病变淋巴结、神经侵犯和静脉侵犯。
5. 两组间，不良反应的发生没有显著统计学差异
因此，作者认为术前新辅助没能实现 OS 的提升，但可改善次要结局。
值得注意的几点
1. 作者将边界可切除和可切除病人分开，做了亚组分析。虽然在可切除组病人中，主要、次要结局指标没发现显著差异，但在边界可切除组，不论是总体生存，还是无进展生存等次要结局指标的结果，都支持新辅助治疗。
但是，这一结果被认为需要谨慎评价，因为对切除和边界可切除两个亚组的风险比（HR）做 interaction test，发现事实上两个亚组的 HR 并没有显著的统计学差异。
2. 虽然 ITT 分析两组病人，发现两组间并没有显著的中位 OS 差异，但对于接受了手术并开始了辅助化疗的 120 个病人（其中接受了新辅助的有 55 人），术前新辅助有效提高了中位生存期。
Median OS（新辅助 vs. 直接手术）为 35.2 : 19.8 个月。这一结果虽然有混杂因素的影响，但反映了临床实际情况。
3. 本文主要采用的是 ITT 分析方法，其一个重要作用在于，实验结果更贴合临床实际情况。但值得注意的是，很多病人没有按实验设计走完全程，比如新辅助组有高达 24% 的退出率（dropout）；
同时，新辅助组和直接手术组实际上分别只有 34 和 35 个人，完全按实验设计接受了全部的干预措施等等。这些，一定程度上，影响了文献的结论的信度；直白点说，和这篇文章没能发在顶刊，有不小关系。
由本文引起的两个个问题：
1. 新辅助治疗方案的问题
即什么样的药物组合方案、多久的周期，可以实现新辅助的较合理收益？
2. 精准化的问题
既然新辅助可以使部分人获益，但同时，部分人会因为新辅助有延误手术时间的风险，那么，是否有临床指标，可以综合分层病人？
这两个问题，可能需要得益于未来进一步的对于肿瘤的生物学行为的认识。
关于这两个问题的看法，欢迎大家留言讨论。
最后，今天是国际医师节，祝大家节日快乐，健康更多，生活更好。
编辑：刘海洋
投稿及合作：liuhaiyang1@dxy.cn
题图：站酷海洛
References:
1. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A., Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin 2020, 70, 7-30.
2. Moore A., Donahue T., Pancreatic Cancer. JAMA 2019, 322, 1426.
3. Moore A., Donahue T., Pancreatic Cancer. JAMA 2019, 322, 1426.
4. Versteijne E., Vogel J.A., Besselink M.G. et al., Meta-analysis comparing upfront surgery with neoadjuvant treatment in patients with resectable or borderline resectable pancreatic cancer. Br J Surg 2018, 105, 946-958.
5. Versteijne E., Suker M., Groothuis K. et al., Preoperative Chemoradiotherapy Versus Immediate Surgery for Resectable and Borderline Resectable Pancreatic Cancer: Results of the Dutch Randomized Phase III PREOPANC Trial. J Clin Oncol 2020, O1902274.
