超声内镜在胰腺癌筛查中的作用
摘要：胰腺癌是一种病死率极高、预后极差的恶性肿瘤，为实现胰腺癌的早期诊断和及时干预，选取合适的技术手段在高危人群中进行针对性的胰腺癌筛查意义重大。近年来超声内镜（EUS）技术发展迅速，较高的诊断率及EUSFNA等新技术的进步使其在胰腺癌筛查中表现出显著优势，但仍需要高质量的临床研究加以证实。未来，EUS联合新型分子标志物检测、EUS引导的针基共聚焦激光内镜（nCLE）等新技术也将在胰腺癌筛查中扮演重要角色。文章回顾了国内外胰腺癌EUS筛查的相关研究进展，并结合多年临床经验进行总结和展望。
关键词：超声内镜；胰腺癌；筛查；高危人群
1. 胰腺癌筛查的关键问题
胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，素有癌中之王之称。由于早期无明显症状、病情进展快、放化疗有效率低，胰腺癌患者难以得到早期诊断和及时治疗，预后极差，总体5年生存率只有约8%~9%。近年来由于人们饮食习惯和生活方式的改变，胰腺癌的发病率和死亡率逐年升高。我国每年新发胰腺癌病例数为1.89万，约占全部恶性肿瘤的2.42%，过去10年间胰腺癌导致的死亡在所有癌症相关死亡中所占比例上升了9%。目前治愈或延长胰腺癌患者生存期限的主要手段依然是外科手术，但仅有少于20%的患者符合手术条件。在胰腺癌早期及时发现病变，明确诊断和分期，给予及时的干预是整个诊疗过程的关键和难点。更具体地说，早期发现的首要方式是进行胰腺癌的筛查。
首先我们应该明确胰腺癌筛查的目标，需要通过筛查而早期发现的是T1N0M0期的胰腺癌以及高级别不典型增生的癌前病变，后者包括胰腺上皮内瘤变3级（即导管内癌或者原位癌）和伴有高级别不典型增生的黏液性囊性瘤。
2. EUS作为胰腺癌筛查工具的优势
目前各种成像技术仍然是胰腺癌筛查的有效方式包括超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）、磁共振（MRI）和磁共振胰胆管造影（MRCP）、内镜逆行胰胆管造影（ERCP）以及断层扫描（CT）。由于ERCP是有创性检查且并发症较多，而CT对于较小的早期病变敏感度较低，二者在胰腺癌筛查中均有较为明显的不足，EUS和MRI是更有希望应用于胰腺癌筛查的成像方式。
近年来EUS技术发展迅速，逐渐在胰腺占位性病变的检出和诊断中发挥重要作用。EUS检查过程中不受胃肠道内气体、皮下脂肪层和骨骼等的干扰，分辨率较高，可检出其他影像学难以发现的微小病变（<2.0 cm），敏感度约为94.4%，高于增强CT的50%。那么EUS在胰腺癌筛查中具有哪些优势呢？
首先，EUS诊断的准确性要高于普通的CT，有研究显示超声内镜诊断胰腺癌的敏感度约为98%~100%。EUS尤其适用于临床上怀疑患胰腺癌，但是行CT检查没有发现明确肿块的患者，多数情况下这些病变小于2 cm，此时CT的敏感度下降。其次，EUS有助于胰腺内分泌肿瘤（PNET）的诊断，有研究显示EUS可以发现91%的CT无法发现的胰腺内分泌肿瘤。在多年临床工作中，我们也借助EUS检出过多例胰腺早癌和慢性胰腺炎恶变等。此外，由于EUS检查过程中可同时显示胆总管、十二指肠和门静脉等结构，故对胰腺癌的术前分期也有较大意义，T分期和N分期诊断的准确率都明显高于CT。
近些年发展起来的EUS相关新技术，如对比增强EUS（CE-EUS）、EUS弹性成像和EUS引导下细针穿刺（EUS-FNA）等，对于胰腺实性或囊性病变的鉴别诊断和胰腺癌的分期也有很高的价值。其中，EUS-FNA技术可以直接采集胰腺癌或疑似胰腺癌患者的胰腺组织、细胞和组织间液样本，从组织学、细胞学和分子生物学多个层次进行病理学检测，特别是进行相关分子标志物的检测，从而提高诊断的敏感度和特异度，对于判断肿瘤的良恶性和预后情况意义重大，这是其他成像技术所无法替代的。
3. 针对高危人群进行胰腺癌EUS筛查
由于胰腺癌患病率较低，即使采用阳性预测值相当高的筛查手段也会得出大量的假阳性结果，从而导致过度诊断和过度治疗。不仅是过高的筛查成本所带来的经济负担和资源浪费，各种筛查手段本身的负面效应和风险也不容忽视。譬如EUS作为一种侵入性的检查并不适合年老体弱者，而且EUS的准确性也高度依赖于术者的操作经验和熟练程度，EUS-FNA技术也可能导致出血、感染等并发症。根据2019年美国预防医学工作组USPSTF的专家共识，对于任何无症状、无遗传方面危险因素的成年人不建议任何形式的胰腺癌筛查。所以在无症状成人人群进行胰腺癌的EUS筛查显然是不可行的。那么哪些人群需要进行有针对性的胰腺癌EUS筛查？
其一，胰腺癌癌前病变有发展成为胰腺癌的趋势，所以患有胰腺上皮内瘤变（PIN）、慢性胰腺炎、导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）以及黏液性囊性肿瘤等癌前病变的患者显然有必要接受胰腺癌的筛查，并定期接受EUS检查，进行随访和监控。
其二，具有胰腺癌相关的遗传因素的高危个体（HRI）也需要进行胰腺癌筛查。这些高危因素主要指具有胰腺癌家族史，包括家族性胰腺癌（FPC）、遗传性胰腺癌综合征以及携带已知突变基因的患者。FPC是指有2个或2个以上的一级亲属（FDR），或者有3个任何程度的亲属患有胰腺癌，并且排除其他已知的潜在遗传综合征；患者患胰腺癌的风险随着患病亲属数量的增加而增加，并且患病亲属的发病年龄越小，风险越大。其他高危因素还包括患有遗传性癌症综合征，例如家族性非典型多发性黑痣综合征（FAMMM）、Peutz-Jeghers综合征（PJS）和遗传性胰腺炎的患者。
需要说明的是，胰腺癌的危险因素还有很多，比如易同时罹患胰腺癌的低中度风险遗传性疾病，包括家族性腺瘤性息肉病、遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC）、BRCA1携带者和囊性纤维化，以及一般性的危险因素如男性、肥胖、黑色人种、吸烟、高热量饮食、糖尿病等。目前最新的国际指南对于具备这些危险因素的无症状人群不建议胰腺癌筛查。
4. 高危人群EUS筛查的相关研究及国际指南
近年来，国内外学者开展了多项对胰腺癌高危人群进行EUS筛查的相关临床研究，这些研究中EUS阳性发现的比例参差不齐，导致这种差异性的原因除了某些研究病例数较少所造成的偏倚之外，还可能是各研究中患者的纳入标准的不同（即高危条件的不同），以及实施EUS的指征把控不一。但综合各研究结果，相比其他成像方式，EUS的诊断效率相对较高。
Canto等的一项多中心前瞻性队列研究共纳入216位无症状成人，包含3个类别的高危个体，分别是：（1）PJ综合征患者；（2）患有家族性乳腺卵巢癌综合征（FBOC）且至少有一位患胰腺癌的一级或二级亲属的患者；（3）FPC患者的亲属，且这些FPC患者至少有一位患病的一级亲属。以CT、MRI、EUS三种方式对受试者进行胰腺癌筛查，结果发现在所有高危个体中，三种筛查方式总的局灶胰腺异常的检出率是42.6%；而不同的筛查方式胰腺病变的检出率不同，EUS对于大多数类型的胰腺病灶的检出率相对较高，总体检出率也达到42.5%，明显高于CT（11%）和MRI（33.3%）。
Harinck等的另一项前瞻性研究则着眼于比较EUS和MRI两种方式进行胰腺癌筛查的诊断率。该研究共纳入139位无症状的高危个体，且患胰腺癌的风险均在普通人群的10倍以上，分别以EUS和MRI两种方式进行胰腺癌筛查。有趣的是，该研究得出结论，EUS和MRI在胰腺癌筛查方面的价值是互补的，不能相互替代。该研究中EUS被证实是对实性病变更敏感，而MRI对小的囊性病变更敏感，在一次筛查中可以考虑同时采用这两种筛查方式。
在相关临床研究进行的同时，胰腺癌筛查的国际指南和专家共识也在不断确立和完善。2007年，第四届国际胰腺遗传性疾病研讨会建议，胰腺癌的筛查应仅限于风险增加10倍以上的个人。2011年国际胰腺癌筛查联盟（CAPS）首次发布胰腺癌筛查的相关指南，明确提出不建议对普通人群进行胰腺癌筛查，而是对高风险个体进行筛查，高风险指>5%的终身患病风险，或相对危险度增加5倍。
该指南的主要内容包括以下几个方面：其一确定了需要接受筛查的群体，包括家族性胰腺癌家系中患者的一级亲属、PJ综合征患者以及p16（即CDKN2A基因，其突变与FAMMMM综合征相关）、BRCA2等突变基因携带者且有一个以上一级亲属患胰腺癌。但是关于起始或终止筛查的年龄没有达成共识。其二确定了筛查方式，推荐采用EUS和MRI，不推荐采用CT和ERCP，并且提到最好始终用同一种成像方式进行筛查和监测。其三是筛查的间隔，对于不疑为恶变的囊肿，6~12个月复查1次；对于新发现的未明确性质的实性病变或主胰管狭窄，建议3个月复查1次。
2018年，CAPS的指南在参考相关临床研究的基础上进行了更新。首先对于建议筛查的人群进行了细微的调整，比如建议CDKN2A种系突变基因的所有携带者（无论有无患胰腺癌的一级亲属）都要进行胰腺癌筛查。其次，对于高危人群开始筛查的时间也达成了共识，对于没有明确突变基因的家族性胰腺癌患者，建议50岁或55岁开始筛查，或比患病亲属的最小患病年龄提前10岁；而对于各种明确的突变基因的携带者，建议45岁或50岁开始筛查，或同样比患病亲属的最小患病年龄提前10岁。对于筛查方式，首次筛查建议MRI/MRCP联合EUS的方式，同时进行空腹血糖和/或糖化血红蛋白测定（监测是否为新发糖尿病），随访期间选用MRI/MRCP或EUS。此外，该指南明确了实施某些特定检查的指征（如EUS-FNA）的具体指征。
5. 新兴概念和未来展望
随着近年来胰腺癌分子机制研究的不断深入，越来越多的分子标志物被发现可以辅助早期胰腺癌的筛查。对于EUS筛查中发现可疑胰腺病变的患者，我们可以进一步通过EUS-FNA从病变处取得组织样本，对于IPMN患者也可以通过采集胰腺囊肿的囊液来进行相关分子标志物的检测。
虽然近些年胰腺癌标志物的相关领域有很多文章发表，但是截止目前，除了我们熟知的CA19-9和CEA等，其他更多的分子标志物还没有能够很好地应用于临床，还需要研究者们的不断探索。超声内镜引导下的针基共聚焦激光内镜（nCLE）是EUS领域的新兴技术，可以通过荧光对比实现在体组织学图像，在微观水平实时显示组织，进而找到可疑恶性度最高及最需要活检的位置，对IPMN和黏液性病变的诊断意义较大。此外，nCLE还可通过组织蛋白酶E等标记荧光进行分子影像诊断。
综上所述，胰腺癌的筛查对于具有遗传危险因素的高危个体具有重要意义。EUS是被推荐用于胰腺癌筛查的最佳方式之一，但是需要更多高质量的临床研究进一步证实。胰腺癌筛查的相关国际指南和专家共识正在逐渐完善。未来，EUS-FNA联合新型的生物标志物检测，以及超声内镜引导的针基共聚焦激光内镜等新技术可能帮助我们更好地进行胰腺癌的筛查。
参考文献（略）
本文刊登于《中国实用内科杂志》2021年第41卷第5期述评栏目基金项目：国家重点研发计划（2017YFC0109803）；辽宁省中央引导地方科技发展专项（2018107003）；中国博士后基金面上项目（2020M670101ZX）；辽宁省博士科研启动基金计划项目（2019-BS-276）；沈阳市科技计划专项（19-112-4-103）DOI：10.19538/j.nk2021050102
引用本文：孙心竹，孙思予. 超声内镜在胰腺癌筛查中的作用[J]. 中国实用内科杂志, 2021, 41(5): 358-361.
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）
作者：孙心竹，孙思予
作者单位：中国医科大学附属盛京医院
