述评——胰腺癌个体化诊治

文章刊于

陈汝福，林青．胰腺癌个体化诊治[J/CD]．中华肝脏外科手术学电子杂志，2018，7(2)：92-96.

作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院胆胰外科

作者简介

陈汝福，主任医师、教授、博士研究生导师。现任中山大学孙逸仙纪念医院胆胰外科主任。从事普通外科临床工作近30年，在肝胆胰脾疑难疾病的诊断和手术治疗面积累了丰富的经验。近年来对胰腺癌和胆胰结合部病变的诊治有较深入的研究。兼任中国抗癌协会肿瘤微创治疗委员会胰腺癌微创与综合治疗委员会主任委员，中华医学会外科分会胰腺外科学组委员，广东省抗癌协会胰腺癌专业委员会主任委员等。担任《中华肝脏外科手术学电子杂志》《 中华外科杂志》等12种学术期刊的编委和常务编委。获国家、省级课题数十项，主编外科专著3部。发表第一作者论著108篇，其中SCI收录16篇。获省部级科技成果奖3项。

胰腺导管腺癌预后极差，其5年生存率不足6%。根治性肿瘤切除手术联合系统性综合治疗仍是延长患者寿命甚至可能获得治愈的唯一手段。然而，在肿瘤确诊时，只有10%～20%的患者可以获得根治性手术的机会，30%～40%的患者处于肿瘤局部晚期，属于交界可切除或不可切除，而50%～60%的患者已发生肿瘤远处转移。对于不同分期的肿瘤，我们需要采取最适宜的手段进行个体化治疗，争取让患者获益最大。美国临床肿瘤协会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）于2016年发布了一系列基于不同循证医学证据的临床指南用于指导3种不同阶段胰腺癌的治疗：包括可能治愈的可切除肿瘤、局部晚期不可切除肿瘤及远处转移肿瘤[1-3]。这些临床指南均基于系统综述，数据来自2015年6月前的临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），并由多学科专家小组制定。指南内容涵盖了胰腺癌临床诊断和治疗的各个方面，同时还包括最新抗肿瘤疗法、肿瘤相关并发症（癌痛、纳差、抑郁或胆道梗阻等）和患者心理咨询等临终关怀应对措施。指南推荐主要根据证据类型（循证证据、正式或非正式的专家共识）、证据质量和推荐级别进行分类。本文主要以最新临床指南作为依据，同时结合本中心的一些临床经验进行阐述，旨在为胰腺癌的个体化治疗提供一些方向和思考。

一、临床共识与争议性问题

对于可能治愈、局部晚期/ 不可切除和远处转移的胰腺癌，分别有9、26 和24 个RCT符合质量标准纳入了系统评价[1-3]。这些RCT 证据有助于指导胰腺癌不同分期的个体化治疗方案选择，其中在指南推荐证据内容中，1级循证医学证据级别最高，而某些基于较弱的证据甚至只是专家共识即很有可能随着新的研究结果发布而受到挑战甚至被推翻。医学一直在进步与更新，随着更多的高质量RCT结果发布，指南仍会不断更新，我们的理念也需要不断更新与进步。对于胰腺癌的个体化诊治，本文无法面面俱到，笔者主要探讨最新临床指南关于不同分期胰腺癌临床常规诊治的要点以及未来研究需要解决的一些争议问题。

1. 可切除胰腺癌：对于可切除胰腺癌，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南定义为肿瘤未侵犯主要动脉（包括腹腔干动脉、肠系膜上动脉及肝总动脉）以及未侵犯静脉（包括肠系膜上静脉及门静脉）或侵犯但包绕角度≤180°且静脉轮廓完整[4-5]。2017版NCCN及最新ASCO指南仍推荐优先选择根治性手术切除，然后术后复查确认未复发或远处转移时，可选择进入药物临床试验、单独化疗或诱导化疗后选择放化疗±序贯化疗。然而，2016年Journal of Clinical Oncology杂志报道，将2006～2012年美国国家癌症数据库Ⅰ期和Ⅱ期胰头癌患者纳入一项倾向分数匹配分析，结果显示与前期手术组相比，新辅助化疗组能明显改善患者生存时间（26个月比21个月，P<0.01）；与前期手术组相比，新辅助化疗组拥有更高的T分期、淋巴结浸润率和切缘阳性率；且新辅助化疗后手术切除的预后较前期手术切除联合术后化疗更好[6]。而2017年Surgery杂志报道，将2004～2012年美国国家癌症数据库各个分期的胰腺癌患者纳入一项回顾性队列研究，结果显示Ⅲ期胰腺癌患者可以从新辅助治疗中获益，但对于Ⅰ期和Ⅱ期的胰腺癌患者，新辅助治疗后手术切除与前期手术切除联合术后化疗两种方案差异无统计学意义[7]。然而，至今尚未有来自RCT 的高级别证据表明在安全性或疗效性方面的最优方案到底是前期手术联合术后辅助治疗还是术前新辅助化疗后手术切除。主张术前新辅助化疗的一个依据就是可以选择良好分期及生物特性（新辅助化疗期间无进展）肿瘤患者进行后续的手术切除。无论如何，根据ASCO和NCCN指南，目前的专家共识对于早期可切除的胰腺癌均为先行手术切除然后术后辅助性治疗，因为既往的研究结果均是基于这种治疗策略所获得的。

本中心的经验，对于早期可切除的患者仍然是采取优先手术联合术后化疗，化疗方案选择吉西他滨1 000 mg/m2，第1、8 d，替吉奥口服14 d，2 次 /d，21 d 为一个周期，连续完成6个周期后继续评估肿瘤的进展情况再制定后续的治疗方案。同时，我们根据胰腺容易发生神经浸润转移的生物学特性，对胰头癌及胰体尾癌的手术方式均展开了多中心RCT，旨在通过扩大特定神经丛（胰头癌的神经丛清扫范围，包括从右腹腔神经节到胰腺钩突的上内侧胰头神经丛Ⅰ、从肠系膜上动脉到胰腺钩突的上内侧胰头神经丛Ⅱ、肠系膜上动脉周围神经丛、肝十二指肠动脉神经丛、腹腔神经丛及肝总动脉神经丛；胰体尾癌的神经丛清扫范围包括腹腔干和肠系膜上动脉的根部左侧的腹腔神经丛）的清扫以改善患者的生存预后及生活质量（主要是癌痛症状）[8]。项目已经开展3年余，我们初步的统计数据发现对比标准对照组，神经清扫组能明显降低术后1年局部复发率及缓解癌症相关疼痛，但围手术期并发症及死亡率并未增加，因此我们推荐对于早期（Ⅰ、Ⅱ期）胰腺癌可选择针对特定神经丛的扩大神经清扫术式，此术式安全性好，切除范围适中，可能改善患者的预后及提高其生活质量[9-10]。

2. 交界可切除胰腺癌：对于交界可切除患者的治疗策略仍存在较多争议[1-2]。关于可切除、交界可切除及不可切除胰腺癌的更新版国际共识定义已在2014 年发布[4]。其定义有助于准确归类不同阶段的患者，从而正确地选择指南中相应的治疗策略。NCCN定义交界可切除胰腺癌为：（1）动脉方面，分为胰头或钩突部肿瘤和胰体尾肿瘤。胰头或钩突部肿瘤是指肿瘤侵犯肝总动脉但未扩展至腹腔干或肝动脉分叉处，有足够空间切除和重建；肿瘤包绕肠系膜上动脉≤180°；肿瘤侵犯变异动脉，如肝右副动脉、替代肝右动脉、替代肝总动脉、替代动脉或副动脉起始部；肿瘤侵犯动脉的部位及角度可能影响手术计划。胰体尾肿瘤是指肿瘤侵犯腹腔干动脉≤180°；肿瘤包绕腹腔干口180°，但无腹主动脉受累和胃十二指肠动脉受累，可行改良Appleby手术。（2）静脉方面，是指肿瘤包绕肠系膜上静脉或门静脉>180°或包绕≤180°，伴随静脉轮廓不完整或静脉癌栓，但静脉两端有足够空间行切除重建；肿瘤侵犯下腔静脉。

对于交界可切除胰腺癌，从2016版NCCN指南开始推荐通过超声内镜细针穿刺活检或腹腔镜活检确诊后，首先选择新辅助化疗，但对于新辅助化疗的特定方案至今仍缺乏足够的完整临床试验数据，而实际治疗中对于化疗或放疗的选择仍无法达成一致。对于化疗后是否选择放、化疗仍无法统一，但指南推荐在考虑新辅助化疗时，先咨询大型医疗中心的意见，与其合作或直接转院至高级医院。对于新辅助化疗方案的选择，目前指南推荐包括3种：（1）FOLFIRINOX ±随后放、化疗（氟嘧啶类，如卡培他滨、持续静脉输注氟尿嘧啶或氟尿嘧啶/ 顺铂+ 同步放疗）。（2）吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇±随后放、化疗。（3）吉西他滨+顺铂（>2～6 周），随后放、化疗（吉西他滨+同步放疗，此方案只推荐给存在BRCA1/BRCA2基因或其他DNA修复基因突变的患者）。完成新辅助化疗后再评估手术切除的可能性，可行根治术的患者术后治疗方案与可切除患者一致，无法进行根治性手术的患者即按照局部晚期或转移性肿瘤选择相应治疗方案（后续将会细述）。而最新ASCO指南中作者避免提及交界可切除胰腺癌，取而代之的是仅推荐 影像学上肿瘤与肠系膜血管没有接触界面的患者选择根治性手术切除[1]。目前对于病源充足的大型医疗机构，侵犯静脉的胰腺肿瘤已经可以进行安全的手术。

对于交界可切除的胰腺癌是选择优先手术切除还是术前新辅助化疗目前仍然需通过接受意向性分析的RCT（即包括不进行手术切除的患者）进一步获得证据。在无充分证据前，对于交界可切除的胰腺癌治疗策略的选择仍需由主管医师和多学科肿瘤委员会作出决定。如果初步评价很可能获得R0（切缘阴性）手术切除的话，多个研究结果均推荐手术优先。然而，目前对于R0与R1（显微镜下切缘阳性）的定义仍存在较多争议。因为对于R0切缘存在两个定义：0 mm 或1 mm的肿瘤切缘阴性，而选择不同切缘评估方式及不同的R0定义，R0的切除率差异达到29%～72%[5]。此外，与R0 或R1密切相关的生存率也由于所选择的定义不同而差异较大[6]。这种异质性与ASCO指南推荐的临床解释和决策高度相关，因此我们迫切需要统一的R0定义。

对于未接受新辅助化疗的胰腺癌患者，在进行手术切除后，指南明确建议进行术后辅助性化疗，可以选择吉西他滨或氟尿嘧啶加亚叶酸[1]。ESPAC-3期临床试验对比上述两种化疗方案发现吉西他滨单药具有同样疗效且毒性更低，因此ASCO 专家尚不推荐联合药物化疗用于辅助性治疗[1]。同时，ESPAC-4期临床试验结果推荐吉西他滨联合卡培他滨方案作为胰腺癌术后化疗的新标准，因为与吉西他滨单药相比，联合化疗可显著改善患者总体生存。ASCO 指南主张对于显微镜下切缘阳性的患者或淋巴结阳性的患者在4～6个月的辅助性化疗后，进一步接受放化疗。利用手术切缘的情况及肿瘤相关特征（如淋巴浸润情况）作为后续辅助性方案的选择依据将会成为不久将来个体化治疗策略中一种趋势。值得注意的是，淋巴结浸润的个数被证实与术后生存显著相关，且能够据此进行精确的预后分期[11]。因此在第8 版AJCC的TNM分期中，对于淋巴结浸润个数进行详细分层为N1（淋巴结浸润1～3个）和N2（淋巴结浸润>3个），且N2的患者均归属于肿瘤Ⅲ期，重点突出淋巴浸润的地位[12]。

本中心的经验有两种选择，一种是遵循NCCN指南，优先选择新辅助化疗，随后对于可能切除的患者选择规范胰腺癌根治术，此术式为联合神经、淋巴结清扫的根治术，必要时行静脉切除重建。另一种方案为本中心正在开展的临床研究，优先行扩大胰腺癌切除或R1手术切除联合术中放疗（放疗剂量为20 Gy，30～45 min），术后进一步规范化疗。初步结果显示手术切除联合术中放疗能改善患者生活质量。

3. 不可切除的胰腺癌：对于不可切除的胰腺癌，NCCN 定义为：（1）动脉方面，包括远处转移；胰头或钩突部肿瘤，肿瘤包绕肠系膜上动脉或腹腔干动脉>180°或包绕肠系膜动脉空肠第一支；胰体尾肿瘤，肿瘤包绕肠系膜上动脉或腹腔干动脉>180°、肿瘤侵犯腹腔干并累及腹主动脉。

（2）静脉方面，包括胰头或钩突部肿瘤，因肿瘤侵犯或闭塞而不能重建肠系膜上静脉或门静脉、包绕肠系膜上静脉并累及空肠近端支；胰体尾肿瘤，因肿瘤侵犯或闭塞而不能重建肠系膜上静脉或门静脉。指南推荐联合药物进行系统性治疗，不主张单药治疗。鉴于目前尚缺乏针对局部晚期胰腺癌用药的研究数据，RCT数据主要来自于转移性肿瘤，对于身体状况良好的患者推荐采用FOLFIRINOX方案[3]。2016年6月发布的meta分析结果显示FOLFIRINOX作为局部晚期胰腺癌患者的一线治疗方案，可达到24.2个月中位生存期的喜人结果[13]。而对于接受了6个月化疗后疾病无进展甚至好转的患者，指南推荐进一步接受放、化疗或立体定向躯体放疗，但对于此类患者在所有一级推荐证据中均未强调可以将手术切除作为后续的一个选择方案。已有数个队列研究报道不可切除的胰腺癌在新辅助化疗后可获得满意的转化手术结果[14]。转化手术应该针对局部晚期肿瘤，特别是对于新辅助化疗反应良好的患者。目前面临的难点是如何评估反应良好的患者，因为影像学的评估可能并不可靠，部分可行转化手术的患者在影像学上并未出现明显的改变，因此需要更多相关的RCT来逐步探讨转化手术的手术时机及评价指标[14]。

本中心也在探讨局部晚期不可切除的患者通过新辅助化疗获得转化手术的可能，根据国人的体质，对于局部晚期的患者首先采用mFOLFIRINOX方案治疗4～6周，然后通过CT/MRI 及CA19-9重新评估患者有无进展，初步进行转化化疗胰腺癌患者25例，最终接受手术18例，其中获得R0切除率为72%，初步分析总生存期和无进展生存期分别为15、12个月。此外，对于部分局部晚期胰腺癌患者，我们选择新辅助化疗+ 纳米刀消融+ 术后综合治疗的方案。纳米刀治疗对于肿瘤侵犯脉管的患者具有独特的优势，其通过不可逆电穿孔技术使细胞膜结构崩解导致细胞凋亡，由蛋白形成的结构，如血管弹性纤维、胶原纤维及其他细胞基质并未受到影响，血管和胆管等组织结构得以保留。国内外均已有多家大型机构开展了纳米刀治疗胰腺癌的项目，Scheffer等[15]系统回顾了自2010年8月至2013年11月收录在PubMed及EMBASE中的16篇关于纳米刀消融的文献（共221例），对其安全性及有效性进行评估，结果显示在消融过程中无严重不良事件的报道，胰腺方面仅有3例出现主要并发症（胆漏2例，门静脉栓塞1例），胰腺癌纳米刀消融结合外科手术治疗可明显延长患者总体生存期（20比13个月），且可明显减轻疼痛。一项基于200 例局部晚期胰腺癌患者的研究提示将纳米刀治疗同常规化疗及放疗方法相结合能有效提高胰腺癌患者的生存率[16]。本中心率先在华南地区将纳米刀应用于局部晚期胰腺癌的治疗，初步显示纳米刀消融可延缓患者肿瘤的进展并显著改善疼痛症状。

二、问题与展望

近年来，精准医疗的概念遍及临床医学各个领域，对于预后极差的胰腺癌患者，目前追求的精准理念就是通过大规模组学检测或其他手段深入探究其分子病理机制，以更好地将患者进行筛选分层，进而选择精准特异的治疗策略。然而，随着对胰腺癌分子病理机制的深入探究，我们更加清楚地了解了为什么胰腺癌的靶向治疗总是以失败告终或进展缓慢的原因。首先，胰腺癌涉及的信号通路异常复杂，其发生发展存在众多节点及各种分子通路，因此靶向单个位点往往是徒劳的。其次，对于胰腺癌最常见的4 种基因突变（KRAS、CDKN2A、TP53 及SMAD4），目前尚未有相对应的靶向药物，而已经研发的一些靶向药物所针对的基因在胰腺癌中的突变率均较低。因此，如果靶向药物的临床试验不是基于分子分型选择对应患者，那么其应答类型是很难预测的，就算某个患者真正应答良好，也只能考虑为偶然事件而不能由此获得更多的预测信息[17]。因此，为克服这些问题，首先在研发靶向药物前需要找到关键的信号位点。其次，我们必须攻克低突变率的胰腺癌，但可能应基于常见突变的肿瘤组群进行研究而不是细胞或原发器官。第三，有效的治疗策略应该不仅针对癌细胞，还需对肿瘤间质进行重编程，以调控胰腺星状细胞、内皮细胞、免疫细胞及癌细胞之间的相互作用。第四，更有效的治疗更需要探索新型标志物及新的影像学手段以早期诊断胰腺癌。随着大规模组学时代的到来以及全基因组测序成本的下降，基因研究将大大推动胰腺癌的治疗进展。临床研究的作用是毋庸置疑的，但临床研究需考虑多方机构的合作，多中心乃至多国度的机构共同合作开展的临床研究才具有普遍适用性。

尽管困难重重，但胰腺癌的靶向治疗目前已经取得一定进展。新型的靶向药物目前正在进行临床试验，其中包括PEGPH20（用于调节肿瘤间质的聚乙二醇化透明质酸酶）、鲁索利替尼和莫米替尼（JAK 激酶及STAT 抑制剂）、依鲁替尼（酪氨酸蛋白激酶BTK 抑制剂）、MM-141 （胰岛素样生长因子1受体抑制剂）、帕博西尼（CDK4 及CDK6抑制剂）等[18-19]。胰腺癌的免疫治疗目前备受关注，因为胰腺癌可以通过多种机制逃避免疫监视，如其可分泌免疫抑制因子TGF-β 等，而其免疫抑制微环境耗尽效应T 细胞，还有比较少见的是其表达免疫检查点PD-L1和PD-L2导致其较低的免疫原性。然而，针对免疫检查点的抑制以激活T 细胞的机制已经有所研究，但尚未进入临床研究[20]。

总之，对于胰腺癌患者的治疗策略仍存在许多问题，我们需要深入探究其分子病理机制，积极开展转化研究，且通过高质量的RCT 获得更充分的临床证据，以逐步攻克癌中之王这座大山。

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