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《癌痛防治》系列之-胰腺癌的疼痛治疗

admin5天前皮肤科1

胰腺癌疼痛流行病学

我们通常所说的胰腺癌是指来源于胰腺导管上皮的恶性肿瘤,因其恶性程度高，生存率低；起病隐匿，难早发现；晚期难治，预后极差的特点被称为癌中之王。2019年中国胰腺癌患者5年生存率为7.2%，胰腺癌的死亡率为4.5/10万，在2020年所有癌症死亡率中排名第9，死亡人数排名第7，并且此排名在过去几年稳步上升。此外，胰腺癌的死亡率与发病率比接近1，死亡人数由2015年的至少33.1万人增长至2023年的至少50.55万人，涨幅超过50%。研究报道，超过50％的胰腺癌患者伴有癌性疼痛，疼痛不仅是胰腺癌早期诊断的首要症状，也是癌症晚期的主要症状，在晚期患者中疼痛发病率约为90%。患者在生存期内常伴有顽固性、难以忍受的腰背部疼痛及腹痛，严重影响生活质量，给患者带来巨大的痛苦，并造成极大心理负担。

胰腺癌疼痛的临床表现

胰腺位于腹后壁，与腰椎相邻，当胰腺癌肿块增大时，可能会直接压迫腰部的神经根或脊髓，造成腰痛，此外，胰腺癌晚期可能发生远处转移，包括腰椎的转移，这也会引发腰痛。有时这种疼痛可能是首发症状。胰腺癌引起的腰痛通常与腰肌劳损等常见的腰痛原因有所不同。胰腺癌腰痛往往是持续性的，且随着肿瘤的发展，疼痛可能会加剧，变得难以忍受。

1. 剧烈的持续不减的疼痛：胰腺癌引起的腰痛通常是非常剧烈的，而且持续不减，甚至会影响到患者的睡眠。

2. 放射性疼痛：胰腺癌引起的腰痛通常会放射到背部、腹部、大腿等部位，这种疼痛被称为放射性疼痛。

3. 夜间疼痛加剧：胰腺癌引起的腰痛通常会在夜间加剧，这是因为胰腺位于腹腔深处，夜间疼痛会逐渐加重。

4. 持续加重的消化不良症状：

胰腺癌患者常常会出现消化不良的症状，如食欲不振、腹胀、腹泻等，这些症状会随着病情的加重而加重，同时也会伴有腰痛。

胰腺癌疼痛的原因

1.胰腺癌自身所引起的疼痛：肿瘤呈膨胀浸润性生长导致胰腺包膜紧张引起疼痛；癌细胞侵犯胰内神经可引起腹部持续性隐痛不适；肿瘤压迫胰腺周围及腹腔神经可导致腰背部钝痛不适；此外，癌细胞本身可释放多种炎症介质及趋化因子，可引起全身不适及疼痛。

神经周围浸润（perineural invasion，PNI）

神经生长因子及其受体NGF/TrkA引起的降钙素基因相关肽CGRP（+）的感觉神经元及TH（+）的交感神经密度增加，P物质和CGRP释放增加等因素导致的痛觉过敏等。P物质也能够促进肿瘤细胞的增殖，这提示肿瘤浸润与疼痛之间存在相互促进的恶性循环。

神经可塑性（neural plasticity）

肿瘤浸润对神经可塑性的影响主要表现为神经增生、肥大、痛觉过敏、痛觉受体的变化等。

2.肿瘤压迫胆总管及胰管，导致胆总管及胰管压力明显升高，胆管和胰管扩张所引起的疼痛。

3.胰腺癌患者大部分会伴有慢性胰腺炎，慢性炎症也可引起患者持续性疼痛不适。

4.肿瘤快速生长引起自身供血不足导致坏死可引起疼痛，肿瘤压迫重要脏器血管，导致实质性器官的缺血梗死所引起的疼痛，如：胰体尾肿瘤压迫脾动脉导致脾脏梗死而引起疼痛。

5.恶性肿瘤患者自身的心理状态，如紧张、焦虑、沮丧、厌世等负面情绪也会加重疼痛感觉。

胰腺癌疼痛治疗

阶梯式镇痛治疗：以阿片类药物为主导，联合应用抗惊厥药物（如加巴喷丁，普瑞巴林）

腹腔神经丛消融术：包括CT引导下经皮腹腔神经丛消融术和超声引导下腹腔神经丛消融术

内脏神经毁损术：适用于肿瘤不可切除的患者，其镇痛效果维持时间较长

药物治疗

鞘内药物注射：鞘内注射阿片类药物、局麻药、N型电压门控钙通道阻断剂等，适用于使用大剂量阿片类药物治疗疼痛、反复疼痛、晚期癌痛的患者

微创介入治疗

化疗和放疗：通过抑制肿瘤生长减轻疼痛，但化疗可能带来化疗相关神经病

综合治疗：针灸，按摩等

抗抑郁治疗：包括抗抑郁药、抗焦虑药、抗惊厥药的使用和心理疗法

缓和治疗：晚期患者的临终关怀，提高生活质量

微创介入治疗

微创介入治疗已被证实可用于控制癌性疼痛，其中腹腔丛神经阻滞术已在临床开展数年，对于缓解晚期胰腺癌或其他腹部恶性肿瘤所致的顽固性癌痛，长期有效率高达70-80%。随着精准引导的影像技术应用，使得腹腔神经丛神经阻滞/毁损术更加安全、简便，亦使得该技术得到更加广泛开展应用。

适应证：

1.晚期上腹部恶性肿瘤（如胰腺癌、下段食管癌、胃癌等），癌痛局限上腹部，且三阶梯止痛方案规范治疗不能有效缓解者；

2.慢性胰腺炎、克罗恩病等引起的上腹部持续性疼痛者亦有一定疗效。

禁忌证：

1.阿片类强效镇痛药物成瘾者；

2.肿瘤累及躯干如骨骼、肌肉、腹壁所致疼痛

3.严重凝血功能障碍无法纠正者；大量腹水等。

内脏神经丛

内脏神经分为内脏感觉神经和内脏运动神经。内脏感觉神经将痛觉传输到大脑的过程中，在一定的部位会聚集成为神经丛。疼痛通过神经传导，通过药物阻断传导链，从而缓解疼痛，这就是腹腔内脏神经丛毁损的机制。

内脏神经毁损

内脏神经丛毁损也存在一些并发症。短期并发症（即手术过程当中可能出现的并发症）包括：

1.内脏运动加快，既往便秘的患者不再便秘，一部分患者还可能产生腹泻，一般持续3-5天就可缓解；

2.手术中可能会出现一过性血压下降，收缩压可能从原来的120-130mmHg降到80-90mmHg，针对这种情况，医生会在手术当中进行监护，在术中或术后输液纠正；

3.因内脏神经丛毁损在CT指导下进行，因此可能出现气胸、血管损伤等其他并发症，如，但发生率非常低（小于1%）。需及时处理。

不可切除胰腺癌患者行内脏神经毁损治疗与患者疼痛缓解、生存率和生活质量的关系

纳入标准：

①诊断为晚期胰腺癌的患者(American Joint Commission on Cancer第6版的川期或IV期):

②胰腺癌相关的中度至重度疼痛患者（视觉模拟VAS评分4分或以上);

③接受姑息治疗但不接受任何抗癌治疗（包括放疗、化疗或靶向治疗)的患者

排除标准：

①接受过胰腺切除术；

②曾接受过任何可能影响胰腺癌疼痛的神经阻滞、消融术的患者；

③曾被诊断患夜严重精神疾病的患者;

④有全身或局部感染的患者

符合条件的患者由电脑随机序列分组，在阿片药治疗的基础上，两组患者分别接受内脏神经周围给予无水酒精（神经毁损组）或生理盐水（对照组）的治疗治疗后所有患者接受每月一次随访，至第8个月或者患者死亡

研究结果：

1.两组患者在治疗后VAS平分均较基线显著降低。神经毁损组在治疗后的3个月内疼痛缓解程度显著优于对照组，而在第4个月，神经毁损治疗效果逐渐下降到与对照组相似的水平。

2.次要结局中的患者生存情况的单因素Cox分析发现神经毁损组（中位生存期102.5天)和对照组（中位生存期151.0天）之间的总生存期有显著差异（风险比1.56;P=0.036）,K-M生存分析也得到了类似结果

3.多因素Cox回归模型纳入肿瘤临床分期、疼痛部位和治疗方式，发现仅肿瘤临床分期为显著危险因素（P=0.012)，治疗方式在多因素模型中无显著意义，因而进行了进一步亚组分析。亚组分析（KM生存分析）发现在IV期胰腺癌患者中，相比对照组（中位生存时间146.0天），神经毁损组（中位生存时间69.0天）生存率显著降降低（风险比1.94；P=0.001，而在川期患者中无差异（风险比1.08;P=0.809)

4.两组患者阿片类药物服用情况的比较发现，神经毁损组患者前3个月的阿片类药物服用量较基线值显著减少（第1、2、3个月平均差异分别为(54.8mg，P<0.001:45.3 mg:P<0.001;22.3 mg, P=0.016),且两组间不同时间点阿片类药物服用量差异有统计学意义（P<0.001)、6个月后神经毁损减少阿片类药物服用的减少作用逐渐下降。

5.生存质量的评估，包含36项问题的健康调查问卷，分别包括患者生理和心理评估。研究结果表明，神经毁损组生理健康改善稍优于对照组（P=0.003），而两组心理评估得分差异无统计学意义

鞘内药物注射

2016版PACC指南：

建议癌痛患者尽早应用鞘内镇痛

非大剂量全身使用阿片类药物无效后的补救措施

IDDS治疗中重度癌痛：

在系统性阿片类药物使用量未达到100mg吗啡时启用IDDS

鼓励低剂量治疗（每日小于1mg吗啡当量）

提倡预埋，考虑经济因素可以采用半植入IDDS

优势

更有效

剂量更少

不良反应明显减少

适应症

难治性疼痛（持续性疼痛数字化评分大于等于4分，爆发痛次数大于等于3次/天

多模式药物治疗方法后癌痛患者未得到充分控制

接受阿片类药物治疗等虽然有效，无法耐受其不良反应

禁忌症

患者不愿接受

感染

凝血功能异常

脑脊液循环不通畅，椎管内转移等为相对禁忌症

胰腺癌诊治新进展

胰腺癌外科手术目标为切除原发肿瘤和区域淋巴结，手术是唯一有可能治疗胰腺癌的方法，NCCN胰腺癌临床实践指南（2023.V2版）新版指南建议先行新辅助治疗（NAT）再手术，目前临床经验性建议高危病人采取NAT，如肿瘤体积巨大、CA19-9基线水平较高、广泛淋巴结转移和严重体重下降等，NAT之后建议通过EUS取病理、放置支架缓解症状并监测基线CA19-9水平等措施，再次进行分期。需指出的是，若NAT后疾病进展但分期后仍具备手术机会。对于无法行根治性手术的进展期胰腺癌患者，化疗仍是主要的治疗手段。目前临床上吉西他滨已成为晚期胰腺癌的标准治疗方案，但其疗效欠佳。

胰腺癌诊治新进展- mRNA癌症疫苗

2024年4月5日，第115届美国癌症研究协会（AACR 2024）年会上报告了一种个性化mRNA癌症疫苗——autogene cevumeran（BNT122），治疗胰腺癌（胰腺导管癌PDAC）的最新临床试验数据。该疫苗的早期临床数据于去年5月份在 Nature 发表。该mRNA疫苗识可以别出PDAC患者的20多种独特的新抗原，共16名经过手术切除后的PADC患者参加了这项临床试验，将该mRNA疫苗与标准化疗（mFOLFIRINOX方案）和免疫检查点疗法（抗PD-L1单抗）联用，8名患者（50%）观察到了明显的T细胞响应，在为期3年的中位随访时间后，产生T细胞响应的8名患者仍处于无复发生存期，这显著长于没有产生T细胞响应的8名患者。并且其产生T细胞响应的患者中导致多个CD8+T细胞克隆的扩增，其中98%在疫苗接种前不存在于血液、肿瘤或邻近组织中。超过80%的扩增的CD8+T细胞克隆长期存在于血液中，占所有血液T细胞的0.1%。在这8名患者中，有6名患者在疫苗接种3年后分离的CD8+T细胞在体外再挑战实验中仍然对目标新抗原有反应。这些数据表明， BNT122可以诱导具有长寿命、大量和持久功能的CD8+T细胞。证实了个性化新抗原特异性癌症疫苗可以诱导强有力的免疫反应，并与延迟疾病复发相关，这继续支持了该疫苗作为一种令人鼓舞的胰腺癌治疗方法。mRNA疫苗平台能够实现疫苗的快速开发、生产和交付，而不会显著延误快速进展的胰腺癌的治疗。