转移性肝癌治疗系列（五）—胰腺癌肝转移
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提到胰腺癌，你会想到什么？最致命、最难发现、扩散最快.......胰腺癌有着令人生畏的癌中之王的称呼。很多人谈胰腺癌色变，甚至悲观地认为，一旦确诊胰腺癌，意味着被宣判了死刑，治疗就没有意义，那么胰腺癌真的有那么可怕吗？如果胰腺癌肝转移又该如何治疗呢？一起通过今天的科普了解一下吧。
胰腺癌是一种消化系统的恶性肿瘤，其发病隐匿，早期的患者基本上没有任何症状，很多患者出现了腹痛，消瘦，黄疸等症状后再来就诊，已经进展到成了晚期胰腺癌，失去手术机会。即使进行了手术切除，术后复发率和转移率也极高，被喻为癌症之王。胰腺癌死亡率排在所有恶性肿瘤的首位,5年生存率仅为5%。本病多发于中老年人,男性高于女性。
胰腺癌的发病原因
1.遗传因素:
据统计,一个家族中如果有1人罹患胰腺癌,那么该家族中的其他人患胰腺癌的几率是一般人群的4倍;如果家族中有2个人罹患胰腺癌,则家族中的其他人患胰腺癌的几率是一般人群的12倍;若家族中有3个人罹患胰腺癌,则家族中其他人患胰腺癌的几率将比一般人群高出40 倍。
2.不良的饮食习惯:
据调查,喜欢吃高脂肪、高热量、高盐以及熏烤、煎炸、腌制类食品的人,不但容易患上高血压等心血管疾病,也极易罹患胰腺癌。另外,经常喝咖啡的人罹患胰腺癌的几率要比不喝咖啡的人高4倍。
3.长期接触化学物质:
有研究者认为在与β-萘胺和苯有关的工厂中工作的男性有患胰腺癌的高危险性。
4.吸烟:
有资料显示,吸烟者患胰腺癌的几率是非吸烟者的2～2.5倍。香烟中的尼古丁会影响胰腺的分泌,促使致癌物质进入胆管,然后再反流进入胰管,进而导致胰管上皮发生癌变。此外,香烟燃烧产生的烟雾具有活跃人体新陈代谢的作用,也可导致胰腺癌变。
5.内分泌紊乱:
内分泌紊乱是一种常见现象,可以发生在年轻人身上,也可以发生在老年人身上,也是常见的胰腺癌的病因。男性发病率较绝经期前的女性为高,女性在绝经期后则发病率增高,与男性相似。有自然流产史的妇女发病率也增高。
胰腺癌的高发人群
胰腺癌发生肝转移又该如何治疗？
首先，需要判断患者是否存在梗阻性黄疸
当胰腺癌转移到了肝脏，大多数患者都会有黄疸症状，表现为皮肤瘙痒、尿液出现浓茶色、粪便变成陶土色。胰腺癌患者出现黄疸多是因为位于胰头的肿瘤压迫了胆总管引起，部分患者由于胰体尾癌转移至肝内或肝/胆总管淋巴结所致。一般来说，胰头癌梗阻性黄疸在病程中出现得比较早。如果是胰体和胰尾癌，则大多没有黄疸症状。胰腺癌肿瘤体积越大，黄疸梗阻性就会越严重。如果发现胰腺癌合并梗阻性黄疸，首先需要进行胆管穿刺引流手术（PTCD术）或者内镜下胆道支架植入术（ERCP术）进行胆汁引流，恢复正常肝功能后再进行进一步抗肿瘤治疗。
其次，在胰腺癌治疗前需要取得病理诊断
胰腺癌肝转移后，大多数患者失去了手术切除的机会，为了进行后续的抗肿瘤治疗，我们需要在影像学引导下经皮穿刺或超声内镜引导下穿刺胰腺肿瘤，也可以针对肝转移灶进行病理穿刺活检，因为组织病理学诊断是确诊胰腺癌的金标准，也是指导后续治疗最重要的依据。进行病理诊断，不但能够明确胰腺癌组织学类型，肿瘤分化程度，还可以进行KRAS、NRAS、BRAF、BRCA1/2、dMMR、MSI、TMB、NTRK、HER-2等基因检测，指导后续的靶向或免疫治疗。
取得病理诊断后，需要根据患者的体能评分，决定后续的治疗。
对于体能状态良好的患者，全身化疗是首选的治疗方案。一线的化疗方案主要包括吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（AG方案），奥沙利铂、伊立替康联合氟尿嘧啶（FOLFORINOX方案）治疗。体能状态较差的患者，建议吉西他滨或替吉奥单药治疗，或采取最佳支持治疗及参加临床研究。
01
胰腺癌肝转移患者需要采取系统性化疗治疗和局部治疗的联合
胰腺癌属于放疗及化疗均不敏感的肿瘤，需要通过系统及局部治疗的联合才能取得较理想的治疗效果。针对胰腺癌肝转移患者的治疗，如果转移瘤为寡转移灶（单个转移瘤），或数量不超过3枚，病灶位置也相对局限，可以考虑局部手术切除，术后进行辅助化疗。如患者无法耐受手术，也可以通过微创的方法进行微波或射频消融毁损转移瘤。而对于转移瘤数量较多的患者，可采用肝脏介入治疗，包括传统碘油介入，新型载药微球介入或肝动脉灌注化疗提高肝转移灶局部药物浓度而改善治疗疗效。
02
胰腺癌的靶向治疗
进入21世纪以来，晚期实体瘤的治疗，整体上已经从放化疗时代向靶向免疫治疗时代转变。而胰腺癌作为癌中之王，在靶向及免疫治疗的疗效探索中，远远落后其他实体瘤。对于胰腺癌这样恶性程度很高的癌种，一线化疗失败以后，患者由于身体状况、疾病进展等因素，实际上能够接受二线化疗的患者明显减少，副作用较小的靶向或免疫治疗药物对于晚期胰腺癌患者意义重大。然而，很长时间以来，多项新药临床研究显示，没有任何一种靶向药物单药治疗对晚期胰腺癌具有显著疗效。
在2019年，胰腺癌终于迎来第一个分子生物标志物指导的靶向药物——奥拉帕利。在探索晚期胰腺癌靶向治疗疗效的POLO 临床研究中，奥拉帕利（Olaparib）作为胚系BRCA突变转移性胰腺癌患者一线铂类化疗（PBC）后维持治疗，使晚期胰腺癌患者中位肿瘤无进展生存期几乎延长了一倍（奥拉帕利7.4月VS安慰剂3.8月 ），肿瘤进展风险降低47%。2020年，新版NCCN指南推荐携带BRCA胚系突变的患者在一线含铂化疗后使用奥拉帕利维持治疗。
免疫治疗方面，胰腺癌一直被认为是免疫治疗中的冷肿瘤，主要是因为胰腺癌细胞免疫原性不强，肿瘤组织内效应淋巴细胞缺乏，而免疫抑制细胞大量浸润。因此，单独采用免疫治疗无法改善胰腺癌患者的预后。但患者可以通过基因检测进行基因分子分型，精准地识别免疫治疗获益人群。如基因检测提示MSI-H 或PD-L1，TMB高表达的患者，可采用PD-1联合化疗或靶向治疗提高肿瘤控制率。随着未来新药的不断研发以及临床试验的开展（吉西他滨联合肿瘤疫苗、TNF-α和树突状细胞疫苗、PD-1抗体联合CTLA-4抗体），相信免疫治疗终将在胰腺癌中得到越来越广泛的应用，迎来百花齐放的春天。
03
中西医结合的综合治疗
晚期胰腺癌是消化系统实体瘤中最难治的肿瘤。除了西医治疗外，中医中药治疗可贯穿胰腺癌的整个诊疗过程中，是胰腺癌综合治疗的方法之一。与西药相比，中医药有助于增强机体免疫力，与化疗，放疗联合能够提高协同抗癌能力，降低放化疗毒性，改善晚期胰腺癌患者临床症状，提高患者生活质量，并有可能延长生存。例如，近期在美国开展的一项II期临床研究显示，康莱特联合吉西他滨较吉西他滨单药能够显著延长胰腺癌患者的疾病无进展生存期及总体生存期（IIB类证据）。但总体来说，中药治疗胰腺癌循证医学证据不足，缺乏高级别的证据加以支持，需要临床上进一步观察和研究，为中医药规范治疗胰腺癌提供客观依据。
END
对于胰腺癌高危人群，应改变生活习惯，如戒烟戒酒、避免接触有害物质、合理搭配饮食（减少高脂高蛋白的摄入，适当增加水果蔬菜的摄入）、适当运动。此外，应格外注意身体的异常变化，并定期就诊，从而对胰腺癌患者能早发现早治疗。
作者简介
殷欣内科学（消化病学）博士，硕士生导师，复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科副主任医师、中国研究型医院学会肿瘤介入组委员。
擅长各种肝脏良恶性肿瘤的诊断及鉴别诊断，原发性肝癌及继发性肝癌的微创治疗（介入、射频、酒精注射等）以及综合治疗。
在肝癌领域发表SCI论文三十余篇，以第一作者或通讯作者发表SCI论文十余篇，影响因子超过40分。主持的基础及临床研究课题多次在国际知名肝癌学术会议ILCA，APPLE进行大会口头交流。作为课题负责人主持国家自然科学基金面上项目2项，青年基金项目1项，复旦大学上海医学院青年骨干基金1项，中山医院优秀骨干计划资助者。
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本期策划：朱 英 娥
本期作者 ：殷 欣
后期制作： 刘 宇 晨
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