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论著胰腺癌术后预后因素分析及AJCC第8版TNM分期意义评价（附143例报告）

admin4天前皮肤科3

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【引用本文】李佶松，田孝东，高红桥，等. 胰腺癌术后预后因素分析及AJCC第8版TNM分期意义评价（附143例报告）[J].中国实用外科杂志,2018,38(7):786-791.

胰腺癌术后预后因素分析及AJCC

第8版TNM分期意义评价

（附143例报告）

李佶松，田孝东，高红桥，

马永蔌，庄岩，杨尹默

中国实用外科杂志,2018,38(7):786-791

摘要

目的探讨影响胰腺癌术后远期预后的危险因素，评价美国癌症联合委员会（AJCC）第8版TNM分期的临床价值。方法回顾性分析2010年1月至2016年12月行手术切除的143例胰腺导管腺癌病人的临床病理及随访资料，通过Cox回归模型和Kaplan-Meier法分析预后相关危险因素。结果胰头癌100例（69.9%），胰体尾癌43例（30.1%）；行胰十二指肠切除术100例，胰体尾及脾切除术42例，全胰腺切除术1例，其中联合器官切除10例（7.0%）；R0切除55例（38.5%），R1切除84例（58.7%），R2切除4例（2.8%）；术后辅助治疗75例（52.4%）。病人术后中位总生存期（OS）为20（95%CI 17.5~22.5）个月，中位无病生存期（DFS）为14（95%CI 12.5~15.5）个月。单因素及多因素分析提示，AJCC T分期、N分期、手术切缘状态、肿瘤分化程度、联合血管切除与否、中性粒细胞/淋巴细胞比（NLR）≥2、CA19-9≥400 kU/L、辅助化疗是病人预后的独立影响因素（P<0.05）。AJCC第8版TNM分期对于预后具有良好的预测价值。结论 AJCC TNM分期在一定淋巴结清扫数目的基础上可准确预测病人预后，R0或R1切除及术后辅助治疗可显著改善病人预后。

基金项目：国家自然科学基金（No.81672353）

作者单位：北京大学第一医院普通外科，北京100034

通信作者：杨尹默，E-mail：yangyinmo@263.net

胰腺癌是预后最差的消化系统肿瘤，病人5年总体存活率仅为5%～15%［1-2］。手术切除虽有根治可能，但切除率仅为20%~30%，即使行手术切除，病人亦多于术后1～2年出现肿瘤复发或转移，中位生存期仅为20～25个月。可见胰腺癌的诊治极具挑战性。本研究分析影响手术切除的胰腺癌病人预后的因素，评价美国癌症联合委员会（AJCC）第8版TNM分期与病人预后的相关性，探讨手术范围、切缘状态及术后辅助治疗等对病人预后的影响，以期为临床治疗策略提供参考。

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资料与方法

1.1 临床资料回顾性分析2010年1月至2016年12月北京大学第一医院普通外科收治的胰头癌及胰体尾癌病人的临床病理学资料。纳入标准：行手术切除治疗；术后病理学检查明确诊断为胰腺导管腺癌。排除围手术期死亡或随访资料不全的病人。新辅助治疗的病人因样本量太小，为避免偏倚，予以排除。

1.2 方法收集病人年龄、性别、术前实验室检查［中性粒细胞绝对数、淋巴细胞绝对数、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原（CA19-9）］以及肿瘤部位和大小、转移淋巴结数目、分化程度、手术切缘、辅助治疗等临床资料，依据AJCC第8版TNM分期标准重新对病人进行分期。参照美国国家综合癌症网络（NCCN）指南及中华医学会外科学分会胰腺外科学组制定的《胰腺癌诊治指南（2014）》中可切除及可能切除的标准，对于可切除的病人，根据指南行标准范围的淋巴结清扫；对于可能切除的病人，行扩大范围的淋巴结清扫［3］。消化道重建均采用Child方式。胰腺切缘评价包括胆管切缘、胰腺断端切缘、肠系膜上动脉切缘、近端十二指肠或胃切缘、远端十二指肠切缘。肿瘤大小为病理学取材中肿瘤最大径，淋巴结转移数目为发现癌灶的区域淋巴结数目。切缘判定标准采用1 mm原则，即距切缘≤1 mm发现肿瘤细胞为R1切除，>1 mm无肿瘤残余为R0切除。对于切缘状况不明的病人，重新调取石蜡切片，以1 mm原则重新评估切缘状况。生存资料通过病人门诊复诊和每3个月的电话随访获取。总生存期（overall survival，OS）定义为从手术到死亡或末次随访的时间。无病生存期（disease-free survival，DFS）定义为从手术到术后复发或末次随访的时间（个月），复发包括局部复发和远处转移（肝、腹膜、肺、骨等）。删失数据（截尾数据）为失访病人或末次随访尚未发生终点事件的病人生存资料。

1.3 统计学处理使用SPSS 19.0版统计软件、R3.4.2版软件（rpart包、CPE包，www.R-project.org）进行数据分析。连续性变量若为正态分布，以均值±标准差表示，行t检验；若非正态分布，以中位数（范围）表示，采用U检验。肿瘤大小、转移淋巴结数目参照AJCC第8版T、N分期转化为等级变量，其余变量根据正常值范围（如CEA）、临床意义（如手术切缘）或递归分割的统计方法［4］（如NLR、CA19-9等）设立分界值转化为分类变量，行卡方或Fisher精确检验进行比较。采用Cox回归模型进行单因素及多因素分析，以Kaplan-Meier法绘制生存曲线，行Log-rank检验。 P<0.05为差异有统计学意义。

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结果

2.1 临床病理学资料共纳入143例胰腺癌病人，其中男性75例（52.4%），女性68例（47.6%）。年龄为（63.9±9.2）岁。胰头癌100例（69.9%），胰体尾癌43例（30.1%）。行标准胰十二指肠切除术（Whipple）96例（67.1%），保留幽门的胰十二指肠切除术（PPPD）4例(2.8%)，全胰腺切除术1例（0.7%），胰体尾及脾切除术42例（29.4%）。联合血管切除12例（8.4%），其中胰头癌联合肠系膜上静脉-门静脉（SMV-PV）切除10例（7.0%），胰体尾癌联合腹腔干切除2例（1.4%）；联合其他器官切除10例（7.0%）。43例（30.1%）病人出现围手术期并发症，围手术期死亡2例。平均肿瘤大小为（3.7±1.5）cm，中位淋巴结清扫总数为10（1~39）枚，中位阳性淋巴结数目为0（0~6）枚，TNM分期ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB、Ⅲ期病人分别为10例（7%）、48例（33.6%）、23例（16.1%）、50例（35.0%）、12例（8.4%）。R0、R1、R2切除者分别为55例（38.5%）、84例（58.7%）、4例（2.8%）。病理学检查示，高-中分化病人为107例（74.8%），低-未分化者36例（25.2%）。术前中性粒细胞与淋巴细胞比（NLR）中位数为3.1（0.4~33.0）。术前白蛋白中位数42.1（25.5~49.3）g/L。

术前总胆红素中位数为54.9（5.6~470.9）μmol/L。术前CEA中位数2.9（0.5~175.9）μg/L。术前CA19-9中位数为148（<0.6~ >1000）kU/L。病人术后行辅助化疗，平均化疗（5.6±2.6）个周期，辅助化疗提前中止的原因多为副反应不耐受或病人依从性差，化疗方案以吉西他滨单药为主，2例病人行替吉奥单药化疗，4例病人行吉西他滨+替吉奥联合化疗，3例行吉西他滨+卡培他滨联合化疗。中位随访时间为18（1~109）个月，中位DFS为14（95%CI 12.5~15.5）个月，中位OS为20（95%CI 17.5~22.5）个月。

2.2 胰头癌与胰体尾癌临床病理学资料比较由于肿瘤位置不同，胰头癌与胰体尾癌病人在肿瘤侵犯范围、术式选择等方面存在差异，故对胰头癌和胰体尾癌病人分别进行分析比较。胰体尾癌T分期显著高于胰头癌（P=0.026），胰体尾癌大小平均（4.2±1.7）cm，而胰头癌为（3.5±1.4）cm；胰体尾癌N分期与胰头癌差异无统计学意义（P=0.113），但淋巴结清扫总数显著少于胰头癌［4（1~31）枚 vs. 11（1~39）枚，P<0.001］；胰体尾癌与胰头癌在切缘、分化程度方面比较差异无统计学意义（P>0.05）；胰头癌联合血管切除者均为SMV-PV切除，胰体尾癌联合血管切除者均为腹腔干切除；联合器官切除更多见于胰体尾癌（P<0.001）；胰体尾癌行辅助化疗的比例较胰头癌更高（67.4% vs. 46.0%，P=0.019），见表1。胰头癌与胰体尾癌无病生存期和总生存期差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3 预后影响因素分析将可能影响预后的15个因素分别纳入Cox回归模型进行单因素分析（表1），结果显示AJCC T分期和N分期、手术切缘状态、肿瘤分化程度、神经侵犯、脉管癌栓、联合血管切除与否、中性粒细胞与淋巴细胞比（NLR）≥2、CEA≥5 μg/L、CA19-9≥400 kU/L、术后辅助化疗与OS相关（P<0.05）。进一步将这11个因素同时纳入Cox回归模型做多因素分析（表2），结果显示AJCC T分期和N分期、手术切缘状态、肿瘤分化程度、联合血管切除、NLR ≥2、CA19-9≥400 kU/L、辅助化疗是影响预后的独立影响因素（P<0.05）。

绘制生存曲线，ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB、Ⅲ期病人的中位生存期分别为53（95%CI 40.0~66.0）、27（95%CI 19.6~34.4）、17（95%CI 12.7~21.3）、17（95%CI 14.0~20.0）、11（95%CI 4.2~17.8）个月（总体P<0.001），组间比较ⅠA与ⅠB、ⅠB与ⅡA期预后差异有统计学意义（P=0.047、0.006），但ⅡA与ⅡB、ⅡB与Ⅲ期之间差异无统计学意义（P=0.862、0.873），见图1a。

选取无淋巴结转移（N0）的T1、T2、T3病人，其中位生存期分别为53（95%CI 40.0~66.0）、27（95%CI 19.6~34.4）、17（95%CI 12.7~21.3）个月，差异具有统计学意义（P<0.001），见图1b。选取T2期病人绘制N0、N1、N2的生存曲线，中位生存期分别为27（95%CI 19.6~34.4）、18（95%CI 13.4~22.6）、11（95%CI 3.3~18.7）个月，N0与N1之间差异有统计学意义（P=0.003），但N1与N2期之间差异无统计学意义（P=0.542），见图1c。针对T3期病人进行的不同N分期之间的生存期比较与T2期病人一致。

在清扫淋巴结数目≥11枚的病人中，N0、N1、N2病人的中位生存期分别为26（95%CI 18.4~33.6）、18（95%CI 14.1~21.9）、11（95%CI 4.2~17.8）个月，组间差异均有统计学意义（P<0.05），见图1d。

R0、R1、R2切除病人的中位生存期分别为24（95%CI 12.7~35.3）、18（95%CI 14.8~21.2）、5个月，组间差异有统计学意义（P<0.001），见图1e。

2.4 胰头癌、胰体尾癌预后相关因素的亚组分析分别对100例胰头癌病人和43例胰体尾癌进行单因素和多因素分析（表3）。多因素分析显示：AJCC T分期和N分期、手术切缘、肿瘤分化、联合血管切除、NLR≥2、行辅助化疗是胰头癌亚组的独立预后因素。而对于胰体尾癌亚组，T3、N2、肿瘤分化、CA19-9≥400 kU/L是预后的独立影响因素。

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讨论

既往大量研究提示，胰腺癌肿瘤大小、淋巴结转移与预后密切相关，AJCC第8版TNM分期以肿瘤大小（2、4 cm）作为T分期的界值，并以转移淋巴结数目即<1、1~3、>3枚作为N分期的界值，较第7版进一步量化了TNM分期，提高了对预后判断的可操作性及可重复性。Allen等［4］利用美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心、麻省总医院及约翰·霍普金斯医院的病人资料，比较及验证第8版T分期、N分期系统在不同中心的准确性及可重复性，结果表明第8版较第7版对病人预后的判断准确性更高。本研究表明肿瘤大小、淋巴结数目均为预后的独立危险因素，随T、N分期升高，中位生存期显著缩短。尽管N1、N2病人的预后差异无统计学意义，但在淋巴结清扫数≥11枚的病人中N1、N2的中位生存期差异有统计学意义，说明第8版N分期在一定淋巴结清扫数量的基础上更有预测价值。有研究表明，应清扫至少11～17枚淋巴结才可准确评估淋巴结转移数量，进而准确进行N分期；且清扫淋巴结数>15枚时能显著改善预后［5］。本研究中位淋巴结清扫数目仅为10枚，未达到国际共识或指南的标准，所以N1、N2期病人预后差异无统计学意义。一方面是样本量有限，不足以对N分期进行效度验证，更主要原因是淋巴结清扫范围特别是病理科在检出淋巴结数量方面存在差距，亟待提高及改进。

手术切缘近年来多提倡1 mm原则。Strobel等［6］以1 mm原则回顾性分析了561例胰头癌病人的手术切缘状况，发现80%的病人为R1切除，仅20%的病人为R0切除，R0、R1切除病人之间预后差异有统计学意义。本研究经追溯病理标本及石蜡切片，以1 mm原则评价切缘，R0切除率为38.5%，R0切除病人预后优于R1切除，但R1切除相较于R2切除，仍可显著改善预后。由于胰腺癌特殊的解剖部位及与周围血管的毗邻关系，肠系膜上动脉切缘最不可控，最易有肿瘤细胞的残留，导致切缘阳性，是术后局部复发最常见的部位。尽管胰腺癌往往做不到R0切除，但R1切除亦可改善病人预后。姑息性切除特指R2切除，文献报道R2切除病人与仅行姑息短路者预后差异无统计学意义，不被提倡。通过术前、术中充分的可切除性评估，应尽量避免R2切除。

既往研究认为胰腺癌侵犯大血管更多与肿瘤位置相关，并不能反映生物学行为恶劣，联合血管切除后如为R0切除，可获得与无血管侵犯病人相同的预后。Giovinazzo等［7］对27项研究包括9005例病人的临床资料进行Meta分析，提示联合SMV-PV切除者较标准术式病人R1、R2切除率更高，预后更差。本研究提示联合血管切除是预后的独立危险因素。12例联合血管切除病人中，3例为R0切除，9例病人为R1切除，镜下1 mm内阳性切缘多见于血管断端、肠系膜上动脉切缘及胰腺断端，提示合并血管受累的病人往往瘤体较大，因而更易有切缘阳性，导致不良预后，故联合血管切除应力求建立在R0的基础上。

慢性炎症参与肿瘤发生过程，恶性肿瘤本身也诱发炎性反应。胰腺癌细胞可释放促炎因子，增加外周血中性粒细胞数目，并抑制淋巴细胞的抑癌免疫反应。有研究认为NLR作为炎性因素是肿瘤病人的预后因素之一，其分界值被设定为2~5［8］。本研究为减少人为设定分界值的主观性影响，通过递归分割的方法选取2作为NLR的分界点。单因素和多因素分析发现NLR≥2是预后的独立危险因素。本研究对CA19-9亦采取同样的统计学处理方法，提示CA19-9≥400 kU/L是预后的独立危险因素。Lewis抗原阴性的病人CA19-9不升高，因此该指标阴性预测值较低。

本研究结果虽然提示辅助化疗是预后的独立影响因素，但仅52.4%的病人术后行辅助化疗，显著低于国外文献的报告，胰头癌辅助化疗比例较胰体尾癌更低，反映出对辅助治疗的重视及开展程度不够，病人的依从性是主要原因。胰腺癌围术期并发症多、医疗成本高也在一定程度上降低了病人对术后辅助化疗的依从性。近期一项针对可切除胰腺癌的前瞻性研究（ESPAC-4）发现，卡培他滨+吉西他滨作为辅助治疗方案，较吉西他滨单药方案有更佳的生存获益（中位生存期分别为28.0、25.5个月）［9］。

胰体尾癌确诊时较胰头癌分期更晚，手术切除率更低，预后也往往更差。本组资料表明，尽管胰体尾癌病灶直径高于胰头癌［（4.2±1.7）cm vs. （3.5±1.4）cm］，但由于TNM分期差异无统计学意义，两者预后近似。由于胰体尾癌病例数较少，与胰头癌比较，具有统计学意义的预后危险因素有限，但随着肿瘤增大、淋巴结转移数增多、分化程度降低，胰头癌和胰体尾癌的预后均呈不良态势。近年来，不断有文献报道联合腹腔动脉干切除的胰体尾癌根治术，虽可提高切除率，但对病人预后改善作用尚待进一步积累经验。本文中2例病人行此术式，围手术期未合并肝脏及胃的缺血并发症，中位生存期分别为11、13个月，均死于肿瘤复发或转移，说明该术式对预后的改善作用有限。

（参考文献略）

（2018-03-19收稿 2018-06-01修回）

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