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胰腺癌又一创新药获FDA孤儿药资格，另有CAR-T等五大疗法猛攻癌王

admin4天前皮肤科1

近日，美国食品药品监督管理局（FDA）授予荷兰生物制药公司iOnctura研发的一款创新药——Cambritaxestat（IOA-289）的孤儿药资格，它将加速该药物的临床开发进程，并为胰腺癌患者提供一种潜在的治疗选择。

▲截图源自OneLive网站

Cambritaxestat：首款治疗癌症的自分泌运动因子抑制剂

Cambritaxestat是一种新型的口服小分子ATX（细胞外酶自分泌运动因子）抑制剂，ATX水平与人类癌症的分期和分级直接相关，该药也是首款用于癌症治疗的自分泌运动因子抑制剂。

临床前研究表明，Cambritaxestat具有抑制癌细胞生长和增殖、增强免疫细胞浸润肿瘤的能力、移植抑制纤维化发展的作用。用于治疗高度纤维化的癌症，包括胰腺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等。

目前Cambritaxestat的1/2期AION-02（NCT05586516）临床试验，正在评估Cambritaxestat单独使用，及与化疗（吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇）联合使用，治疗转移性胰腺癌的安全性和耐受性。

1b期研究正在招募患者，纳入标准为经组织学或细胞学证实为转移性不可切除的胰腺腺癌，患者年龄≥18岁、ECOG体能状况评分为0~1（即身体状况良好）、有资格接受吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇一线治疗、既往未接受转移性胰腺癌的全身抗癌治疗。预计完成时间为2024年12月。小编也期待这款药物可在未来的临床试验中获得积极的结果，并为胰腺癌患者带来更好的生存质量和更长的生存期！

胰腺癌已获批的靶向药和免疫药

截至目前，中国国家药品监督管理局（NMPA）和美国食品药品监督管理局（FDA）获批上市的胰腺癌靶向药和免疫治疗药物共有四款（详见下表）。

▲全球肿瘤医生网医学部整理

1、厄洛替尼（特罗凯®，Tarceva®）

作用靶点：EGFR（Ex19del、L858R）。

适应症：厄洛替尼联合吉西他滨，可用于治疗局部晚期、转移性或不可切除的胰腺癌患者。

药品详情：2005年11月，厄洛替尼获美国FDA批准，与吉西他滨联合治疗局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌。HER1（人类表皮生长因子受体通路1）可在多类癌肿中发生突变(异常)或过表达，导致细胞不受控制的生长。而厄洛替尼是一种针对HER1的胰腺癌靶向药物，可通过抑制HER1途径，以避免癌细胞的失控生长和复制，最终达到抗癌的目的。

2、依维莫司（Everolimus）

作用靶点：mTOR。

适应症：适用于局部晚期、不可切除或转移疾病患者中，胰腺来源进展性神经内分泌肿瘤（PNET）。

药品详情：2011年5月5日，依维莫司获美国FDA批准上市，用于治疗局部晚期、不可切除或转移疾病患者中，罹患胰腺来源进展性神经内分泌肿瘤（PNET）。

3、舒尼替尼（Sunitinib）

作用靶点：RTK。

适应症：适用于胰腺处进行性神经内分泌癌性肿瘤，且不能通过手术切除，已转移扩散到身体其他部分的患者。

药品详情：舒尼替尼是一种口服的小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂。2016年12月，获美国FDA批准，用于治疗患有进行性神经内分泌癌性肿瘤，且肿瘤位于胰腺无法通过手术切除，或已扩散到身体其他部位的患者。

4、奥拉帕尼（Lynparza）

作用靶点：BRCA。

适应症：适用于携带胚系BRCA突变（gBRCAm），经过至少16周一线含铂基础化疗、无疾病进展的成年转移性胰腺癌患者。

药品详情：2019年12月30日，美国FDA批准奥拉帕尼上市，可作为维持治疗，用于携带有害或疑似有害胚系BRCA突变（gBRCAm），且至少接受16周一线含铂基础化疗，无疾病进展的成年转移性胰腺癌患者。该药也是经生物标记物选择（gBRCAm）的晚期胰腺癌患者中，唯一获批的靶向药物。

除了已获批的药物外，还有多款靶向药正在研发中，包括KRAS抑制剂、PARP抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂、BRAF V600E等。做了基因检测的癌友们，可拿出检测报告，看看自己的突变类型，并结合当前病变的发展情况进行合理选择，也可咨询全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998），解读报告或了解详细的招募标准，进行入组评估。

免疫细胞疗法精准打击胰腺癌

PART 1

CAR-T治疗转移性胰腺癌，达到完全缓解

世界知名期刊《新英格兰医学杂志》，报道了1例75岁的转移性胰腺癌患者，经CT041细胞治疗后，靶病灶和转移灶明显缩小的案例。

CT041是一种自体CAR-T细胞候选产品，先后获得美国FDA授予的再生医学先进疗法（RMAT）资格、我国NMPA授予的新药IND资格，主要针对Claudin18.2(CLDN18.2)阳性的实体瘤，包括胰腺癌（PC）、胃癌/胃食管连接部癌（GC/GEJ）。

该患者为pT2N0期的转移性胰腺癌（Claudin18.2表达为3+/60%），既往接受过手术、一线S-1单药化疗效果不佳，病情持续进展，且肺部出现转移灶。此时临床已无其他适合的治疗方法，抱着最后的希望，她在2021年7月，接受了CT041细胞回输治疗。

结果显示，在治疗后第4周，患者达到部分缓解（PR）。之后肺部靶病灶进一步消失，最终幸运的达到了完全缓解（CR）！截至末次随访（2023年7月）时，患者仍处于持续缓解状态。

图1 该患者肺部病变的放射学评估

▲图源J Hematol Oncol，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

注：红色箭头表示目标病变；★表示原发病变。

PART 2

CAR-NK疗法治疗胰腺癌，87.5%病情稳定

CAR-NK细胞疗法即嵌合抗原受体-NK（chimeric antigen receptor-NK，CAR-NK）细胞疗法，是仿造CAR-T细胞的设计，通过转基因工程技术，对NK细胞进行改造，相当于在NK细胞上，安装CAR结构这个导航头，使其在保留抗癌先锋NK细胞原有的免疫监视功能、直接杀伤癌细胞功能的前提下，又能将目标更加精准地锁定在特定的抗原蛋白上，让狡猾的癌细胞无处藏身。

一项CAR-NK细胞的I期临床试验，共入组8例PD-1和MUC1阳性表达的不同癌肿（包括胰腺癌），回输CAR-NK治疗后，结果显示：在治疗及随访期间，7例（87.5%）患者病情稳定（SD），所有患者均未见严重不良反应。

PART 1

胰腺癌克星TCR-T疗法，部分缓解率达72%

《新英格兰医学杂志》报道了一例71岁进展性转移性胰腺癌女性患者，在接受TCR-T联合白细胞介素2治疗后，病灶消退，部分缓解率（PR）高达72%的案例。

该患者既往接受过手术、辅助放化疗效果不佳，在传统治疗1~2年内出现肺转移，万般无奈下患者于2021年6月接受了TCR-T细胞回输治疗，并在细胞输注18小时后，接受大剂量白细胞介素2治疗。此类T细胞经基因工程改造后，可表达针对KRAS突变的同种异体HLA-C*08:02限制性T细胞受体（TCR）。结果如下：

1、治疗后1个月：计算机断层扫描示，患者肺转移病灶消退。

2、治疗后6个月：肿瘤正在消退（详见下图），根据1.1版实体瘤疗效评估标准(RECIST)，部分缓解率（PR）达72%。其中约91.5%的T细胞，被转导为表达KRASG12D反应性的TCR细胞。

图2 该患者胸部计算机断层扫描

▲图源N Engl J Med，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

注：本图显示了该患者在回输TCR-T细胞前、输注后85天和176天时，胸部对比增强计算机断层扫描结果，箭头突出显示治疗前后的病变。

如何寻求免疫细胞疗法帮助？

目前，国内多家癌症中心启动CAR-T、TCR-T疗法的临床试验，针对各类晚期实体瘤，进行临床招募。

1、CAR-T疗法：正在招募胰腺癌、肝癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、复发/难治性淋巴瘤等癌种。

2、TCR-T疗法：目前TCR-T疗法的临床试验，正在招募乙型肝炎病毒相关肝细胞癌、鼻咽癌、晚期葡萄膜黑色素瘤、妇科恶性肿瘤（卵巢癌、子宫内膜癌）、血液系统恶性肿瘤等癌种。

想寻求CAR-T、TCR-T、CAR-NK等免疫细胞疗法帮助的患者，可先将治疗经历、近期病理报告、出院小结等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998），进行初步评估，并了解详细的入排标准！

胰腺癌患者还有这些疗法可选

PART 1

个体化新抗原疫苗BNT122，胰腺癌无复发生存时间达13.4个月

BNT122（即Cevumeran、RO7198457）是从患者手术切除的肿瘤组织中，合成的mRNA个体化新抗原疫苗，由20多种可被免疫细胞识别的特异性新抗原组成，注射后可训练免疫系统对肿瘤细胞做出反应，从而识别残留的癌细胞，有助于对抗肿瘤，并预防肿瘤复发。

国际权威期刊《Nature》发表了BNT122治疗胰腺导管腺癌（PDAC）的Ⅰ期临床研究结果。该研究共纳入34例患者（其中28例接受了手术治疗），术后19例患者接受阿替利珠单抗（Atezolizumab）治疗，16例患者随后接受自体BNT122治疗，15例患者还接受了改良版mFOLFIRINOX四药化疗方案（包括奥沙利铂、氟尿嘧啶、伊立替康、亚叶酸）治疗。

结果显示，8例无应答患者的中位无复发生存时间（RFS）达13.4个月[P=0.003，风险比(HR)=0.08（95%置信区间(CI)0.01–0.4]。其中29号患者血清CA19-9水平升高，且出现7mm的肝脏新病灶。但这种肝脏病变在随后的影像学检查中消失了，这表明了自体BNT122扩增的T细胞或具有根除微转移的能力。

综上，BNT122联合阿替利珠单抗、mFOLFIRINOX使用是安全可行的，且疫苗扩增的T细胞具有持久性（持续存在2年之久），从而有助于预防癌肿复发。

图3 接种BNT122疫苗前后患者腹部MRI对比

▲图源nature，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

PART 2

胰腺癌黑科技-电场疗法，无进展生存期延长2倍

电场疗法（TTFields）是一种便携式、安全无创的局部物理疗法，其原理是通过使用特定频率的电场，来干扰肿瘤细胞的有丝分裂，从而使有丝分裂停滞、细胞凋亡，最终达到抑制癌细胞生长、扩散的目的。

▲患者佩戴电场设备示例图

一项电场疗法联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的临床研究结果显示，治疗后患者中位总生存期达14.9个月（95％CI 6.2，NA），中位无进展生存期达8.3个月（95％CI 4.3,10.3），在吉西他滨的历史对照中，分别为3.7个月、6.7个月，这也意味着均延长两倍以上（详见下图）。

小编寄语

胰腺癌的发病率较高、预后较差，大多患者发现时就已发生转移，从而丧失了手术的机会，一直被视为癌王，5年存活率仅有12%。

不过值得欣慰的是，过去十年，胰腺癌治疗已获得了长足的进展，尤其随着新型免疫疗法、多款靶向药、电场疗法等抗癌新技术的出现，癌症逐渐进入精准治疗时代，比如作为其中佼佼者的免疫细胞疗法，通过调动人体免疫细胞，精准识别并杀灭癌细胞，与此同时对正常细胞的损伤较小，从而颠覆了传统的抗癌模式，为患者提供了更多的希望和选择，逆转了晚期患者的生存期！

如果您对目前的方案存疑，或想寻求CAR-T、TCR-T、个体化新抗原疫苗、电场疗法等其他新兴疗法的帮助，可联系全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998），详细评估病情或申请国际会诊。

参考资料

[1]Leidner R,et al.Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2022 Jun 2;386(22):2112-2119.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9531755/

[2]Qi C,et al.CT041 CAR T cell therapy for Claudin18.2-positive metastatic pancreatic cancer. J Hematol Oncol. 2023 Sep 9;16(1):102.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37689733/

[3]https://www.onclive.com/view/fda-awards-orphan-drug-designation-to-cambritaxestat-for-pancreatic-cancer

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想参加的病友可以将基因检测报告，诊断报告电子版或拍照发送至：doctor.huang@globecancer.com邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后1个工作日内电话联系；或直接致电全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998）评估。