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临床研究——胰腺癌根治术患者围手术期新辅助治疗的安全性分析

admin4天前皮肤科1

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文章刊于

中华肝脏外科手术学电子杂志，2022，11（5）：453-457.

作者：勾善淼殷涛熊炯炘杨明彭涛周伟王博王春友吴河水

作者单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院胰腺外科

摘要

目的探讨胰腺癌根治术患者围手术期新辅助治疗的安全性。

方法回顾性分析2018年7月至2021年6月在华中科技大学同济医学院附属协和医院行胰腺癌根治术的117例患者临床资料。其中男68例，女49例；年龄39～83岁，中位年龄61岁。患者均签署知情同意书，符合医学伦理学规定。将行新辅助治疗与同期未行新辅助治疗的患者按1∶2比例进行匹配分组，分为新辅助组（39例）和对照组（78例），匹配参数为肿瘤部位、术式、门静脉- 肠系膜上静脉切除重建和腹腔干切除。两组围手术期情况比较采用t检验或Wilcoxon秩和检验，术后并发症发生率、围手术期死亡率比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。

结果新辅助组术前辅助化疗方案包括mFOLFIRINOX 16例，白蛋白紫杉醇+吉西他滨（NG）18例，mFOLFIRINOX+NG 3例，其他2例。术前联合放疗6例，术前联合靶向及免疫治疗4例。新辅助组术中出血量中位数为480（445）ml，明显高于对照组的375（250）ml（Z=2.031，P<0.05）；术中输血量0（2）U，明显高于对照组的0（0）U（Z=2.149，P<0.05）；术后ICU时间2（1）d，明显长于对照组的2（1）d（Z=5.446，P<0.05）。两组手术时间、术后住院时间、术后并发症发生率及围手术期死亡率差异无统计学意义（P>0.05）。

结论胰腺癌根治术前行新辅助治疗是安全的，在做好围手术期管理与严格术前评估的前提下，手术风险在可控范围之内。

胰腺癌起病隐匿，进展迅速，恶性程度位列所有常见恶性肿瘤之首[1]。近20年来，胰腺癌患者预后改善有限，总体5年生存率仅从5%上升至8%左右，根治性手术仍是可能治愈胰腺癌的唯一方法[2-3]。然而，患者是否有根治性手术的机会取决于肿瘤对周围重要血管和器官的侵袭程度以及是否存在远处转移，且手术切除是否达到R0也与患者预后密切相关，仅有约20%的胰腺癌患者在确诊时可获得手术根治性治疗。近年来，新辅助治疗在胰腺癌治疗领域得到推广与实践。新辅助治疗是指在实施手术等局部治疗之前所进行的辅助治疗，目的是使肿瘤缩小及控制影像学检查无法发现的潜在微转移病灶，以利于后续治疗。胰腺癌的新辅助治疗包括单纯化疗及放、化疗联合治疗，其中单纯化疗开展最为广泛，美国国立综合癌症网络（NCCN）等临床指南推荐白蛋白紫杉醇+吉西他滨（NG）方案和mFOLFIRINOX方案作为一线方案。新辅助治疗让更多的胰腺癌患者获得了根治性手术机会，R0切除率也随之上升[4-8]，但其对围手术期安全性的影响尚无定论[9-11]。本研究通过回顾本中心近年行胰腺癌根治术的患者资料，比较接受新辅助治疗与未接受新辅助治疗患者在手术过程、住院时间及术后并发症发生等方面的差异，初步探讨新辅助治疗对胰腺癌根治术围手术期安全性的影响。

资料与方法

一、一般资料

回顾性分析2018年7月至2021年6月在华中科技大学同济医学院附属协和医院胰腺外科行胰腺癌根治术的117例患者临床资料。其中男68例，女49例；年龄39～83岁，中位年龄61岁。患者一般资料详见表1。所有患者均签署由医院伦理委员会批准的患者知情同意书，符合医学伦理学规定。

二、纳入与排除标准

1.纳入标准：（1）行胰腺癌根治术；（2）病理检查结果为胰腺外分泌部起源的恶性肿瘤。

2.排除标准：（1）术中同时行纳米刀消融术；（2）上腹部接受过其他手术治疗；（3）病理检查结果为胰腺实性假乳头状肿瘤等低度恶性肿瘤；（4）因无法耐受未按计划完成新辅助治疗的整个疗程。

三、研究方法

1.匹配分组：将按计划完成新辅助治疗后手术的患者与同期未行新辅助治疗的患者按1∶2比例进行匹配分组，分别为新辅助组（39例）和对照组（78例）。匹配参数为肿瘤部位、术式、门静脉-肠系膜上静脉切除重建和腹腔干切除（表1）。

2.比较两组围手术期情况：比较两组患者术前一般资料，包括年龄、性别、术前TNM分期、术式等；手术情况包括手术时间、术中出血量、术中输血量；术后情况包括术后ICU时间、术后住院时间、术后并发症、围手术期死亡率。

四、统计学方法

采用SPSS15.0统计软件进行数据分析。住院时间等正态分布数据以±sx表示，比较采用t检验。年龄等偏态分布数据以M（QR）表示，比较采用Wilcoxon秩和检验。术后并发症发生率、围手术期死亡率等比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、一般资料比较

新辅助组术前辅助化疗方案包括mFOLFIRINOX16例，NG18例，mFOLFIRINOX+NG3例，其他2例。术前联合放疗6例，术前联合靶向及免疫治疗4例。患者多于最后一次辅助治疗后4周进行手术，部分患者最后一次化疗与根治性手术的时间间隔>4周。

新辅助组年龄明显低于对照组（Z=-1.970，P<0.05），术前（新辅助治疗后）影像学TNM分期较对照组晚（χ2=19.273，P<0.05）；两组其他资料比较差异无统计学意义，具有可比性（P>0.05，表1）。

二、围手术期情况比较

新辅助组微创手术率明显低于对照组，术中出血量和术中输血量明显高于对照组，术后ICU时间明显长于对照组（P<0.05）；两组手术时间、术后住院时间、术后并发症发生率及围手术期死亡率差异均无统计学意义（P>0.05，表2）。

讨论

迄今为止，根治性手术仍是可能治愈胰腺癌的唯一方法。长期以来，胰腺癌的诊断与治疗模式一直遵从手术优先原则。然而，是否能行根治性手术取决于肿瘤对周围重要血管和器官的侵袭程度及是否存在远处转移。仅约20%的胰腺癌患者在确诊时影像学评估为可切除，这部分患者多可获得R0切除。而更多的胰腺癌患者在确诊时影像学评估为交界性可切除或局部进展期，这部分患者在手术优先治疗模式下往往因无法达到R0切除而预后较差。近年来，新辅助治疗颠覆了部分消化道肿瘤手术优先的治疗模式，例如针对食管癌的临床研究证实新辅助治疗可改善患者的总体生存期、无进展生存期及R0切除率，新辅助治疗已成为可切除食管癌患者的标准治疗模式[12]。同样地，针对可切除胃癌和直肠癌的临床研究也证实新辅助治疗能使患者在总体生存期上获益[13-14]。虽然对胰腺癌进行新辅助治疗存在客观有效率相对较低、影像学评估困难等问题，新近的临床研究证实新辅助治疗能使部分原本难以根治性切除的胰腺癌患者获得R0切除的机会，胰腺癌的新辅助治疗在国内外得到了越来越广泛的开展[6-8,15-16]，多个临床指南已将新辅助治疗作为交界性可切除胰腺癌的优先推荐策略[17]。尽管如此，新辅助治疗对胰腺癌根治术安全性的影响仍不明确。已有部分研究探讨了新辅助治疗对胰腺癌根治术后并发症的影响，但多为国外机构报道，且结论并不一致[9-11,18-21]。

外科医师对新辅助治疗后行胰腺癌根治术的担忧主要为两个方面：一是新辅助治疗后手术区域的纤维化等改变增加手术难度，增加出血量并延长手术时间；二是新辅助治疗对造血、循环、呼吸等多个系统及局部组织愈合能力的影响可能影响患者术后恢复。最近Araujo等[22]系统回顾了新辅助治疗对胰腺癌根治术安全性影响的研究，结果显示新辅助治疗后，胰腺癌根治术后并发症发生率为5.6%～96.7%，围手术期死亡率为0%～10.2%。各研究间术后并发症发生率与死亡率差异非常大，且各研究均仅统计了新辅助治疗后行根治性切除术的患者数据，未与未行新辅助治疗的患者进行对照。

本研究回顾分析新辅助治疗后行根治性切除的胰腺癌患者资料，配对同期未行新辅助治疗的根治性切除患者纳入对照组与新辅助组进行比较。经过配对后两组间性别和手术方式等指标差异无统计学意义，但新辅助组术前影像学TNM分期明显晚于对照组，这提示现有影像学评估策略对胰腺癌新辅助治疗的局限性：很大一部分患者经新辅助治疗后在影像学评估上未获得降期，但病理学上已获得降期，即影像学无法对新辅助治疗后的胰腺癌患者进行准确的TNM分期[23-26]。这也是本研究匹配分组时未将术前TNM分期作为病例配对参数的原因。

本研究结果显示，新辅助组术中出血量与术中输血量明显高于对照组，术后ICU时间亦明显长于对照组；而两组手术时间、术后住院时间、术后并发症发生率及围手术期死亡率差异均无统计学意义。根据我们的临床实践，经过新辅助治疗的患者手术难度确实高于未经新辅助治疗的患者，特别是经过联合放疗的新辅助治疗患者，血管周围往往存在严重纤维化，手术更为困难，出血量更多。本研究两组术中出血量和输血量的差异与临床实践中的直观感觉一致。两组手术时间差异无统计学意义的原因可能在于微创率的不同。对于影像学评估为可切除的，包括部分门静脉侵犯而未行新辅助治疗的胰腺癌患者，我们常规尝试微创手术，而行新辅助治疗的患者我们更倾向于开放手术，因而新辅助组微创率较低。虽然新辅助组术中出血量与术中输血量明显高于对照组，且开放手术比例更高，但其术后并发症发生率及围手术期死亡率与对照组差异无统计学意义，因此我们认为上述因素对手术的安全性影响不大。

组内数据变异大是本研究的重要不足之一。本研究纳入的新辅助治疗病例在是否接受免疫治疗、是否接受术前放疗及手术方式等方面均不一致，这些缺陷需要在数据量足够的情况下通过分层分析或多因素回归的方式来解决。因此，更为确切的结论有赖于新辅助治疗更为广泛的推广和更多的病例纳入研究。

综上所述，胰腺癌患者术前实施新辅助治疗策略是安全的，在做好围手术期管理与严格术前评估的前提下，手术安全在可控范围之内。

引用本文：勾善淼，殷涛，熊炯炘，等．胰腺癌根治术患者围手术期新辅助治疗的安全性分析[J/OL]．中华肝脏外科手术学电子杂志，2022，11(5)：453-457.