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论著·外科天地胰腺癌新辅助转化治疗后根治性切除术的临床疗效——朱琳熙毛谅杜娟等

admin4天前皮肤科1

引用本文

朱琳熙,毛谅,杜娟,等.胰腺癌新辅助转化治疗后根治性切除术的临床疗效[J].中华消化外科杂志,2023,22(7):916-923.

DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20230512-00204.

仇毓东教授

朱琳熙医师

仇毓东教授团队

作者

朱琳熙1毛谅1杜娟2孔炜伟2王雷3

吕瑛3何健4唐敏5陈骏6仇毓东1

通信作者：仇毓东

作者单位

1南京大学医学院附属鼓楼医院胆胰外科，南京

2南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤科，南京

3南京大学医学院附属鼓楼医院消化科，南京

4南京大学医学院附属鼓楼医院核医学科，南京

5南京大学医学院附属鼓楼医院放射科，南京

6南京大学医学院附属鼓楼医院病理科，南京

朱琳熙为研究生，现在南京大学医学院附属鼓楼医院胆胰外科工作

摘要

目的探讨胰腺癌新辅助转化治疗后行根治性切除术的临床疗效。方法采用回顾性描述性研究方法。收集2019年1月至2022年5月南京大学医学院附属鼓楼医院收治的23例接受新辅助转化治疗后根治性切除术胰腺癌患者的临床病理资料；男17例，女6例；年龄为58（33~73）岁。患者行新辅助转化治疗后，采用3D可视化技术对肿瘤血管侵犯情况进行评估和分型，规划手术方案并实施手术。观察指标：（1）新辅助转化治疗情况。（2）手术情况。（3）术后组织病理学检查情况。（4）术后恢复情况。（5）随访情况。正态分布的计量资料以x±s表示，偏态分布的计量资料以M（范围）或M（Q1，Q3）表示。计数资料以绝对数表示。结果（1）新辅助转化治疗情况。23例患者均接受AG方案（白蛋白结合型紫杉醇＋吉西他滨）化疗，其中14例联合立体定向放疗（SBRT）。23例患者新辅助转化治疗后部分缓解22例，疾病稳定1例。23例患者新辅助转化治疗前和治疗后CA19-9分别为85.06（29.74，634.50）U/mL和13.96（9.74，25.02）U/mL。（2）手术情况。23例患者术前被评估为动脉侵犯型胰腺癌7例、静脉侵犯型胰腺癌8例、动静脉侵犯型胰腺癌5例，未发现血管侵犯3例。23例患者中，12例行胰十二指肠切除术，4例行根治性顺行模块化胰脾切除术，7例行全胰十二指肠切除术；未进行血管重建10例，进行人工血管静脉重建13例。23例患者手术时间为（524±171）min，术中出血量为1 000（400，1600）mL。（3）术后组织病理学检查情况。23例患者术后组织病理学检查：中⁃高分化2例，中分化10例，中-低分化7例，低分化2例，无瘤状态2例；淋巴结清扫数目为（16±7）枚，伴淋巴结转移5例，无淋巴结转移18例；伴神经侵犯17例，无神经侵犯6例；23例均无脉管侵犯。23例患者中，21例R0切除，2例R1切除。病理学TNM分期：0期2例，Ⅰ期13例，Ⅱ期7例，Ⅳ期1例。术后病理学评分：0分2例（完全缓解），2分16例（部分缓解），3分5例（效果不显著）。（4）术后恢复情况。23例患者术后住院时间为19（14，31）d。23例患者术后发生并发症17例，Clavien-Dindo Ⅱ级并发症11例，Ⅲa级3例，Ⅲb级、Ⅳ级、Ⅴ级各1例。（5）随访情况。22例患者获得随访，随访时间为12（9，23）个月。9例患者术后复发转移，复发转移时间为7.8（6.0~12.0）个月。22例患者中，随访期间生存15例。结论新辅助转化治疗后根治性切除术治疗胰腺癌可行。

关键词

胰腺肿瘤；新辅助转化治疗；3D可视化；血管切除重建；动脉鞘剥除

近年来，胰腺癌的发病率和死亡率在全世界范围呈上升趋势［1⁃2］。根治性切除联合规范化辅助治疗是唯一可能治愈胰腺癌的手段［3⁃6］。但85%~90%的患者在确诊时已失去手术机会［7］。对于合并不同程度血管侵犯，难以达到根治性切除的胰腺癌，被评估为交界可切除或局部晚期患者，采用先化放疗，病情控制后再行根治性切除的新辅助转化治疗策略已得到学界公认［8⁃9］。然而，此类患者胰周重要血管多被侵犯，为获得R0切除，需要联合血管切除重建，这极大增加了手术难度和风险。本研究回顾性分析2019年1月至2022年5月南京大学医学院附属鼓楼医院胆胰外科收治的23例接受新辅助转化治疗后行根治性切除术胰腺癌患者的临床病理资料，探讨该治疗策略的临床疗效。

资料与方法

一、一般资料

采用回顾性描述性研究方法。收集23例接受新辅助转化治疗后行根治性切除术胰腺癌患者的临床病理资料；男17例，女6例；年龄为58（33~73）岁。23例胰腺癌患者中，20例经EUS引导下细针穿刺活组织病理学检查，3例经开腹活组织病理学检查确诊；病灶位于胰头钩突部14例，胰颈部2例，胰体尾部7例。23例患者术前经多学科团队（multi-disciplinary team，MDT）评估为可切除2例，交界可切除10例，局部晚期10例，肝脏转移1例。本研究通过我院医学伦理委员会审批，批号为2023-031-01。患者及家属均签署知情同意书。

二、纳入标准和排除标准

纳入标准：（1）治疗前经活组织病理学检查确诊胰腺癌。（2）经MDT评估为需要接受新辅助转化治疗的交界可切除、局部晚期、转移性以及伴高危因素的可切除胰腺癌［9］。（3）新辅助转化治疗≥2个周期。（4）新辅助转化治疗后经MDT评估符合手术适应证，并行根治性切除术。（5）临床病理资料完整。

排除标准：（1）术中探查肿瘤进展或转移未能完成根治性切除。（2）临床病理资料缺失。

三、新辅助转化治疗方案及手术适应证

患者均按照AG方案［白蛋白结合型紫杉醇（125 mg/m2，第1、8、15天）+吉西他滨（1000mg/m2，第1、8、15天）］进行新辅助化疗。部分患者在第3个治疗周期期间接受总剂量50Gy的立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）。每6周进行1次影像学检查［多排螺旋CT检查和（或）PET/CT检查］评估。治疗完成后再次行MDT评估。

手术适应证以NCCN指南为依据：（1）可切除患者，病灶无进展且肿瘤标志物（CA19⁃9等）下降。（2）交界可切除和局部晚期患者，肿瘤标志物（CA19⁃9等）下降>50％；临床症状［体力状态、疼痛、体质量和（或）营养状况］改善；影像学检查提示病灶缩小或未进展，PET/CT检查提示最大标准摄取值降低。（3）肠系膜上静脉和（或）门静脉、腹腔干和（或）肠系膜上动脉和（或）肝总动脉受侵犯患者，需要准备合适的自体或人工血管进行受累血管的切除重建。

四、3D可视化评估分型及手术规划

术前由胰腺外科医师将多排螺旋CT检查图像以Dicom格式导入IQQA-EDDA系统进行肿瘤及周围血管分割（黄色为肿瘤、红色为动脉、蓝色为门静脉），完整显示肿瘤⁃胰周动脉⁃胰周静脉的位置关系。根据肿瘤侵犯血管情况分为动脉侵犯型、静脉侵犯型、动静脉侵犯型。通过3D可视化技术进行评估和分型，进行手术规划。（1）动脉侵犯型：腹腔干⁃肝总动脉侵犯，首选联合腹腔干切除。无法切除时选择动脉鞘剥除；肠系膜上动脉侵犯，首选动脉鞘剥除。（2）静脉侵犯型：肠系膜上静脉侵犯长度<2cm，血管选择端端吻合，侵犯长度≥2cm选择人工血管重建；肠系膜上静脉远端及分支侵犯，分析第1、第2空肠静脉受侵犯和回流情况，决定血管切除重建方式。（3）动静脉侵犯型：腹腔干⁃肝总动脉、门静脉⁃肠系膜上静脉受侵犯，优先考虑动脉+静脉重建。如果仅有肠系膜上动脉、肠系膜上静脉受侵犯，首选肠系膜上动脉剥除、肠系膜上静脉切除重建。见图1~3。

五、手术和术中血管处理方法

所有患者先行腹腔镜探查排除腹腔内转移后转开放手术：（1）胰十二指肠切除术常规廓清肠系膜上动脉右侧180°至腹腔干根部三角区域的淋巴神经组织，整块切除病灶［10］。见图2B。胰肠吻合常规采用Blumgart导管对黏膜吻合法，胆肠吻合常规采用前后壁连续吻合法。部分患者行保留幽门的胰十二指肠切除术，部分患者采用经典胃肠吻合法。（2）远端胰腺切除采用根治性顺行模块化胰脾切除技术，常规廓清肠系膜上动脉左侧180°至腹腔干根部三角区域的淋巴神经组织（图1B）。（3）全胰十二指肠切除术常规廓清肠系膜上动脉至腹腔干的淋巴神经组织，胰十二指肠及胰体尾整块切除。部分患者行全胰十二指肠切除联合腹腔干切除术（total pancreatectomy combined with Celiac trunk excision，TP-CAR）。见图3B。

术中采用3种血管处理方法包括（1）动脉鞘剥除：锐性切开动脉外鞘，在其与中膜的间隙分离（图1B）。对可疑肿瘤侵犯送快速冷冻切片活组织病理学检查。（2）静脉切除重建：切除受侵犯静脉两端后使用人工血管行端端吻合（图2B）。（3）动脉切除重建：取大隐静脉将肝总动脉与肠系膜上动脉进行端侧吻合（图3B）。

术后根据我院《胰腺癌根治性标本病理诊断规范》处理标本。

六、术后处理

依据临床指南常规采用加速康复外科措施［11］。术后依据临床指南常规补充胰酶制剂。

术后处理：常规使用预防性抗菌药物，留取腹腔引流液送检淀粉酶、细菌涂片及培养，根据培养结果调整抗菌药物。常规行影像学检查后评估拔除腹腔引流管、延长引流时间或在超声、CT检查引导下穿刺引流。术后24h常规使用低分子肝素抗凝；无人工血管重建者术后10d停用；人工血管重建术后10d改口服利伐沙班，3个月后复查。联合脾脏切除术后PLT≥500×109/L，口服阿司匹林，3个月后复查。

七、观察指标和评价标准

观察指标：（1）新辅助转化治疗情况包括新辅助化疗情况、联合SBRT情况、新辅助转化治疗情况、CA19-9变化情况。（2）手术情况：血管侵犯情况、手术方式、血管重建情况、手术时间、术中出血量。（3）术后组织病理学检查情况：术后组织病理学检查情况、肿瘤分化程度、淋巴结清扫数目、淋巴结转移情况、神经侵犯情况、脉管侵犯情况、病理学TNM分期、术后病理学评分。（4）术后恢复情况：术后住院时间、术后并发症情况、人工血管血栓情况。（5）随访情况：获得随访患者例数、随访时间、术后复发转移情况、复发转移时间、生存情况。

评价标准：（1）标本切缘通过染料涂色判断（图4）。（2）R0切除为所有切缘≥1mm［12］。（3）术后病理学评分采用美国病理学院推荐的胰腺癌新辅助转化术后病理学评分［13］。

八、随访

采用门诊及电话方式进行随访，每3个月随访1次，了解患者生存情况。随访终点为死亡或最后1次随访，记录末次随访时间。随访时间截至2022年10月31日。

九、统计学分析

应用SPSS 23.0统计软件进行分析。正态分布资料以x±s表示，偏态分布的计量资料以M（范围）或M（Q1，Q3）表示。计数资料以绝对数表示。

结果

一、新辅助转化治疗情况

23例患者均接受AG方案化疗，其中14例联合SBRT。23例患者新辅助转化治疗后部分缓解22例，疾病稳定1例。23例患者新辅助转化治疗前和治疗后CA19-9分别为85.06（29.74，634.50）U/mL和13.96（9.74，25.02）U/mL。

二、手术情况

23例患者术前被评估为动脉侵犯型胰腺癌7例、静脉侵犯型胰腺癌8例、动静脉侵犯型胰腺癌5例，未发现血管侵犯3例。23例患者中，12例行胰十二指肠切除术（其中联合右半结肠切除1例），4例行根治性顺行模块化胰脾切除术（其中联合部分空肠切除1例、联合部分胃和空肠切除1例），7例行全胰十二指肠切除术（其中TP-CAR4例、保留脾脏1例）；未进行血管重建10例，进行人工血管静脉重建13例［其中单纯人工血管静脉重建10例、自体大隐静脉动脉重建＋人工血管静脉重建3例、动脉鞘剥除9例（部分患者联合多种血管切除重建方式）］。23例患者手术时间为（524±171）min，术中出血量为1000（400，1600）mL。

三、术后组织病理学检查情况

23例患者术后组织病理学检查：中⁃高分化2例，中分化10例，中⁃低分化7例，低分化2例，无瘤状态2例；淋巴结清扫数目为（16±7）枚，伴淋巴结转移5例，无淋巴结转移18例；伴神经侵犯17例，无神经侵犯6例；23例均无脉管侵犯。23例患者中，21例R0切除，2例R1切除（根治性顺行模块化脾切除术1例、胰十二指肠切除术1例）。病理学TNM分期：0期2例，Ⅰ期13例，Ⅱ期7例，Ⅳ期1例。术后病理学评分：0分2例（完全缓解），2分16例（部分缓解），3分5例（效果不显著）。

四、术后恢复情况

23例患者术后住院时间为19（14，31）d。23例患者术后发生并发症17例，Clavien-Dindo Ⅱ级并发症11例，Ⅲa级3例，Ⅲb级、Ⅳ级、Ⅴ级各1例。

23例患者中，感染性并发症6例，胰漏4例（其中1例伴发腹腔出血行手术止血后康复出院），乳糜漏、神经性腹泻各2例，胃排空延迟、肾功能不全各1例，术中出血伴发多器官衰竭死亡1例。23例患者中，术后2个月发生人工血管血栓形成1例，采用经颈静脉肝内门体静脉分流术治疗后，血流恢复通畅，其余接受血管切除重建患者未出现血管栓塞及血栓形成。

五、随访情况

22例患者获得随访，随访时间为12（9，23）个月。9例患者术后复发转移，其中肝转移3例，腹腔转移5例，肺转移1例，复发转移时间为7.8（6.0~12.0）个月。22例患者中，随访期间生存15例（无复发转移生存12例、带瘤生存3例）。

讨论

一、精确的术前评估

SBRT治疗胰腺癌具有良好前景，但新辅助转化治疗尤其是SBRT后如何把握手术适应证尚无定论［14⁃16］。PET/CT检查对肿瘤代谢活性的评估更具有优势，有望成为胰腺癌新辅助转化治疗后评估手术适应证的指标［17］。本研究接受SBRT患者术前均行PET/CT检查，显示出良好的评估效能。笔者认为：多排螺旋CT联合PET/CT检查可以从形态和代谢多维度评价新辅助转化治疗效果，更准确地把握手术适应证。

二、精密的手术规划

新辅助转化治疗后，难以明确肿瘤组织与邻近血管的真实解剖关系［18］。可采用3D可视化技术进行临床分型和可切除性评估。3D可视化技术可以在术前规划人工血管静脉重建、自体大隐静脉动脉重建、动脉鞘剥除等手术方式。术中按照规划进行手术，R0切除率满意。笔者认为：熟练运用3D可视化技术可提高评估的准确性和手术的根治性。

三、精细的术中操作

本研究结果显示：13例伴静脉侵犯患者均达到R0切除。这证明静脉切除重建有效。即使病灶侵犯第1、2空肠静脉，术中行肠系膜上静脉及第1、2空肠静脉切除＋人工血管重建也可达到R0切除。笔者认为：侵犯肠系膜上静脉远端分支的胰腺癌不是手术绝对禁忌证，精密规划和精细手术可使部分患者获益。部分局部晚期胰腺癌患者可行动脉切除重建［19］。本研究结果显示：3例病灶侵犯肝总动脉和腹腔干的患者，选择TP⁃CAR，将大隐静脉作为移植物行肝总动脉⁃肠系膜上动脉端侧吻合，获得R0切除。笔者认为：TP-CAR+动静脉双重建有望成为合并动脉侵犯胰腺癌的治疗选择。动脉鞘剥除技术在新辅助转化治疗后手术中颇具价值［20］。本研究结果显示：9例行动脉鞘剥除术患者均获得R0切除。笔者认为：可将动脉鞘剥除作为胰腺癌新辅助转化尤其是新辅助放疗后的常规技术，但应重视对可疑区域行快速冷冻切片活组织病理学检查。

本研究结果显示：1例患者因胰源性门静脉高压术中大出血致术后多器官衰竭死亡。此后，笔者借鉴WATSA（Whipple at the spleen artery）解剖入路：先重建门静脉-肠系膜上静脉，待血流恢复、门静脉压力降低后行TP-CAR［21⁃22］。采用此入路完成3例动静脉双重建，术后恢复顺利。

四、精良的术后管理

胰腺癌新辅助转化治疗后病理学评估尚未成熟，笔者团队采用规范化标本切缘染料涂色更加准确地评估切缘［23］。本研究结果显示：2例患者达到完全缓解。这提示新辅助化疗联合SBRT具有良好疗效［24］。与常规手术比较，新辅助转化治疗后患者术后胰漏发生率未显著增加［25⁃26］。对新辅助放疗患者，在术中病理学检查结果为阴性的情况下，笔者团队剥离血管时保留部分血管外鞘，避免胰漏导致的致命性大出血。笔者团队制订积极的术后抗感染策略，术后感染性并发症均控制在Clavien⁃Dindo Ⅱ级以下。为保证血管移植物通畅，采用围手术期皮下注射低分子肝素，10d后过渡到口服利伐沙班的策略［27⁃28］。