《基于多学科诊疗模式的胰腺癌综合治疗》的内容介绍
一内容介绍
马坦途，李星霏，李涛
北京大学人民医院肝胆外科，北京100044
通信作者：李涛，litao3261@pkuph.edu.cn
摘要：胰腺癌是消化道常见的恶性肿瘤之一，近年发病率逐步升高。其病理类型主要包括导管腺癌、小腺体癌、腺泡细胞癌等，其中导管腺癌是最常见的病理类型。多学科诊疗（MDT）是胰腺癌的新诊疗模式，通过集合不同的医疗团队，包括肝胆外科、消化内科、内分泌科、影像科和放疗科等，共同讨论患者的病情、制订治疗方案及后续管理，以确定最佳的个体化治疗方案。随着精准治疗的概念不断明确和发展、相关基因突变的发现，使得胰腺癌治疗前景更加广泛，个体化治疗更加深入，为改善患者治疗结果提供了机会。本文归纳了在MDT医疗模式下各学科之间的交互情况，并总结该模式下胰腺癌治疗方案的发展趋势和选择方向，指出了目前正在开展的工作及围绕未来胰腺癌MDT的研究方向。
关键词：胰腺肿瘤；学科间信息交流；诊断；治疗学
基金项目：北京市自然科学基金（7192212）；湖北陈孝平科技发展基金会临床研究专项基金（CXPJJH122002-061）
胰腺癌的发病率在国内外呈现不断增长的趋势，并且预测到2030年将成为西方国家癌症死亡的第二大原因［1］。中国国家癌症中心2022年统计数据［2］显示，我国胰腺癌年发病率约为8.41/10万，死亡人数达到10.63万，较15年前大幅升高。由于胰腺癌早期缺乏明显临床症状，且浸润性生长、易转移，多数胰腺癌在初次确诊时已处于中晚期，失去了手术的机会，故早期筛查和综合治疗对胰腺癌的预后意义重大。术前依据影像学检查结果可将肿瘤分为可切除、交界可切除和不可切除三类。治疗分为局部治疗和全身治疗，局部治疗包括手术切除、放疗及介入疗法；全身治疗则包括化疗、靶向、免疫治疗等。目前胰腺癌分子病理学的研究也在一定程度上提高了对胰腺癌发生发展过程的理解，这种理解促进了胰腺癌个体化诊疗的发展。此外，不同个体化综合治疗方案亦在研究中，术前、术后的辅助治疗方案逐步优化。精准医疗的发展为胰腺癌的临床治疗带来了个体化、更具针对性和先进性的治疗模式，通过多学科诊疗（muti-disciplinary treatment，MDT）对患者进行综合评估、分类，从而制订最适合的综合治疗方案。
1 可切除和交界可切除胰腺癌的综合治疗
1.1 手术治疗 对可切除或经MDT评估可行手术的交界可切除胰腺癌患者，手术切除仍是主要根治手段，应形成以外科为主导的MDT团队。对术前存在梗阻性黄疸的患者，术前胆道引流（preoperative biliary drainage，PBD）可缓解胆道梗阻，改善肝功能以降低手术风险。常用方法包括经皮经肝选择性胆管引流、内镜胆道支架引流、超声内镜引导胆道引流和内镜鼻胆管引流。然而PBD的必要性和适应证存在争议，较为认可的指征是术前胆红素>250μmol/L［3］。在传统诊疗模式下外科居于主导地位，对于病情紧急的患者，尽管胆红素高至10倍甚至以上也可能选择直接手术，但术后并发症如胆瘘、消化道出血的发生率也随之增加。目前不推荐常规进行PBD，一是合并单纯梗阻性黄疸患者行PBD并不会显著影响预后，反而增加并发症的发生；二是经MDT评估后可直接或需尽快手术的患者，行PBD可能导致手术的延迟或病情恶化，造成不利影响［4］。
随着MDT诊疗模式的发展，是否行PBD需要内外科、影像科、放射科共同给出方案。通过介入科评估操作可行性，例如对胆管畸形患者放置胆管支架的难度可能明显增加，且效果也不尽如人意。另外，可从消化内科角度判断患者肝功能情况，结合介入科和内科的意见给出PBD是否可行的建议。之后由外科结合影像科从患者原发病灶和术后并发症减缓角度来确定是否行PBD。MDT的优势是可以基于患者个体化情况，从多角度制订治疗方案，从而提高个体生存获益和治疗效率。
手术切除标准为根治性切除（R0切除），对不同部位胰腺癌可选择不同术式，包括胰十二指肠切除术、胰体尾切除术、胰腺中段切除术，其他方式包括血管的切除重建、侵犯腹腔干的胰腺癌手术及根治性顺行性模块化胰腺脾切除术等。在MDT模式下患者可接受更高精度的影像学评估可切除性，经心内科及内分泌科调控围手术期血压、血糖等身体基础情况。同时在此模式下对血管侵犯或局部转移的患者也扩大了手术适应证，结合影像学及血管外科评估血管重建且能R0切除者可积极手术，而对局部转移胰腺癌，转移灶可R0切除者也可采取局部治疗措施，结合原发灶根治性切除治疗。术后根据病理类型结合内分泌科及消化内科意见给予长效生长抑素或胰岛素替代治疗。
随着腹腔镜手术技术的进步，腹腔镜下胰十二指肠根治性切除术或胰体尾部切除术在安全性、淋巴结清扫数目和R0切除率方面已与传统开放手术相当［5］，如何衡量两者作出最佳选择是关键。微创手术的原则是减少患者术后并发症，缩短恢复期，使患者获得更好的生活质量。进行微创手术的术者需熟练掌握腹腔镜操作，积累丰富的经验，然后在遵循指南与共识的前提下逐步开展微创操作。但对肿瘤巨大、需血管重建或脏器切除等复杂手术，微创操作难度上升，需要术者具有更扎实的手术技能和经验，此时选择传统开放手术可能获得更优的安全性。故手术的复杂性和难度是个体化选择开放或微创手术的重要衡量因素，需要联合内外、麻醉、重症等科室，根据患者情况、术式及手术人员自身因素综合选择，不能一味实施微创手术而忽视了手术难度和安全性［6］，同时结合内外科指导患者围手术期过渡治疗及术后康复。此外，机器人辅助手术飞速发展，其相比腹腔镜手术可以消除手颤的影响，具有更精密灵活的机器臂、清晰的手术视野、稳定的操作轨迹，但手术时间长、费用高等缺点仍需优化。
1.2 新辅助治疗（neoadjuvant therapy，NAT） NAT可提高手术切除率，降低术后复发和转移的风险，且治疗后患者淋巴结转移率明显降低，可有效改善总生存率［7］。单纯的手术治疗并未给胰腺癌患者预后带来明显的改善，且患者确诊时仅约20%具有手术机会，5年生存率不足20%［2］。对于拟行NAT的患者常规行MDT，以外科为中心，通过消化内科、病理科及内分泌科协助获取病理学诊断，并进行基因检测，为选择最具个体化效益的治疗方案提供参考依据。此外，一些患者在NAT期间原发病灶反应性较差、进展快，从而导致部分患者原发灶恶化。因此NAT过程中还需要通过肿瘤科、影像科医师协助，结合肿瘤标志物、PET/CT等进行疗效动态评估以调整方案，及时再评估肿瘤可切除性，以肿瘤反应决定NAT方案和周期。相较于传统模式，MDT模式下患者的个体化适应证更精确，可避免因手术不及时而导致的病情恶化。
对局部进展较快，具有高危因素、体能状态好的交界可切除胰腺癌患者，建议术前行NAT［8］。NAT主要是围绕吉西他滨的化疗、放化疗方案，从CONKO和ESPAC系列的相关试验到PRODIGE 29-UCGI 26试验，吉西他滨相关多药联合方案不断完善并得到验证［9-10］。综合多项研究可见，奥沙利铂+伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶（FOLFIRINOX）、吉西他滨+白蛋白紫杉醇、吉西他滨+S-1或单独使用吉西他滨是最被接受的治疗方法［11］。《胰腺癌诊疗指南（2022年版）》［8］推荐一线治疗是以吉西他滨为基础的方案，如吉西他滨+白蛋白紫杉醇、FOLFIRINOX或改良FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）。近年来关于伊利替康脂质体的研究成为热潮，临床证据也逐渐丰富。这种脂质体制剂将伊立替康包裹在脂质双层囊泡内，使其能在循环系统中停留更久，后转化为活性代谢物。有研究［12］对107例可切除胰腺癌患者行术前伊立替康脂质体+奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶（NALIRIFOX）方案治疗，其中75例成功切除原发灶，R0切除45例（65.3%），证明了NALIRIFOX在NAT中的安全性和有效性，但其能否改变NAT的标准还需更多证据。此外，化疗联合靶免治疗方案的思路也正在逐步扩展，复旦大学附属肿瘤医院近期一项研究［13］发现靶向NAT后代谢免疫关键分子CD36（白细胞分化抗原36）上调，试验证明此上调是肿瘤自身的一种代偿机制，为其提供能量。因此靶向CD36并结合吉西他滨+白蛋白紫杉醇方案或许可产生协同作用，期待更多的试验来证实CD36单抗联合吉西他滨+白蛋白紫杉醇方案这一全新策略的效果。对于体能状态较差、不能耐受手术者，明确病理后可行晚期姑息治疗或最佳支持治疗［8］。
NAT后疾病无进展者，应在结束4～8周行腹腔镜探查，无远处转移者争取根治性切除。目前NAT已成为胰腺癌治疗的常规手段，而在MDT模式下的精准医疗可为患者提供最佳NAT个体化方案。随着高等级循证医学证据的产生，可将更具效益的综合治疗方案应用于临床。
1.3 辅助治疗（adjuvant therapy，AT） 手术治疗是唯一有机会完全治愈胰腺癌的方式，然而超过90%的患者术后在未行AT的情况下复发死亡［14］。根据《胰腺癌诊疗指南（2022年版）》［8］，对于胰腺癌术后患者，如无禁忌证必须辅以化疗。相比单纯手术，术后行AT可减缓肿瘤复发，提高胰腺癌患者生存率，因此推荐胰腺癌患者术后12周内开始实施［15］。对于术前行NAT患者，术后应继续接受AT，具体方案需通过MDT根据患者NAT的实施情况、肿瘤反应性及患者术后病理进行综合评估。研究［16］表明，术后多药化疗辅助方案相较于单药方案具有更低的复发率，但联合治疗过程中可能增加不良事件发生率，仍需要更多的试验来探究降低风险、提高获益。若患者术前未行NAT，可考虑参加新型药物临床试验或单纯化疗。手术切除后身体状况可耐受多药联合治疗的患者，目前推荐的联合化疗方案包括吉西他滨+卡培他滨、mFOLFIRINOX等。AT的主要局限性在于术后并发症导致的较差的体能状态，对此类患者，吉西他滨或氟尿嘧啶类单药治疗仍可作为选择［10］。同时进行术后阶段性MDT给予患者最佳支持治疗或许可以提高AT完成率，从而更好获益。
对于可手术切除的交界性或部分经MDT筛选为局部可切除的中晚期胰腺癌患者，其R0切除率较低，可考虑化疗或放化疗减少术后复发风险。放疗通常开始于手术后4～6周，持续4～6周，以减少胰腺癌的复发。切除后局部复发者也可尝试结合放化疗控制进展。2022年一项研究［17］应用立体定向体部放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）处理根治术后局部复发的胰腺癌，结果证明了SBRT用于根治性切除后局部复发性胰腺癌的安全可行性，但局部复发情况下的剂量递增和最佳治疗量仍需进一步探索，同时临床中亦需结合放射科指导患者个体化放疗方案及剂量。对切除后出现局部复发伴转移者则推荐药物或姑息治疗维持。
2 不可切除的局部晚期和转移性胰腺癌的综合治疗
2.1 系统治疗 对于不可切除的局部晚期胰腺癌或转移性胰腺癌，目前多采用全身药物治疗或姑息性治疗手段。普遍认为这些肿瘤最初应接受系统治疗，如果肿瘤在治疗后未显示转移性进展，则可选择局部治疗来控制肿瘤、缓解症状。一般情况良好的不可切除的局部晚期胰腺癌患者推荐采用联合化疗或同步放化疗、化疗后放疗。化疗常用含吉西他滨的双药联合方案，包括吉西他滨+白蛋白紫杉醇、吉西他滨+顺铂、吉西他滨+卡培他滨、吉西他滨+替吉奥等，ECOG-PS评分0～1分者可采用四药联合的FOLFIRINOX或mFOLFIRINOX方案；二线治疗常用FOLFOX（奥沙利铂/5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙）、奥沙利铂/卡培他滨等方案［9］。近期的NAPOLI3试验［18］比较了NALIRIFOX与吉西他滨+白蛋白紫杉醇方案作为转移性胰腺导管腺癌一线疗法的效果和安全性，其中NALIRIFOX组的中位生存期为11.1个月（95%CI：10.0～12.1），3级及以上不良事件的发生率为87%，而吉西他滨+白蛋白紫杉醇治疗组的中位生存期为9.2个月（HR=0.83，95%CI：0.70～0.99，P=0.036），3级及以上不良事件发生率为86%。美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）关于胰腺癌的最新诊疗指南［19］也将NALIRIFOX方案正式纳入晚期胰腺癌一线治疗。对身体状况差者可考虑单药治疗结合支持治疗。
胰腺癌发生、发展过程中有许多分子可作为治疗靶点或存在影响治疗的基因突变（如KRAS、BRCA1/2、ARID1A等），推荐不可切除胰腺癌患者行第二代测序（next-generation sequencing，NGS），基于其测定结果选择最佳药物治疗，例如NTRK融合基因阳性患者可首选恩曲替尼、拉罗替尼等［20］。对于全身治疗后4～6个月内无进展的患者，可考虑继续当前方案维持治疗，或参与通过美国食品药品监督管理局批准和/或验证的基于NGS的临床试验。若全身治疗期间疾病进展，则建议行姑息支持治疗或考虑单药化疗结合靶向免疫方案。近年关于胰腺癌靶向治疗的热点为靶向KRASG12C，即位于KRAS基因12号密码子位点突变的一种亚型［21］，KRASG12C抑制剂索托雷塞及阿达格拉西布于2021年获得美国食品药品监督管理局批准。针对KRASG12D的特异性抑制剂MRTX1133也在2022年被研发并正在进行试验［22-23］，而针对KRAS其他突变的抑制剂仍处于缺乏状态。此外，经MDT筛选具有错配修复缺陷、微卫星高度不稳定胰腺癌患者可考虑免疫治疗以获益，NCCN最新指南［19］建议使用帕博利珠单抗、多塔利单抗。目前免疫治疗主要方向包括过继免疫疗法（嵌合抗原受体T淋巴细胞疗法、嵌合抗原受体自然杀伤细胞疗法等）、免疫检查点调节、肿瘤疫苗等，但由于胰腺癌具有富间质、低免疫原性及肿瘤微环境呈现免疫抑制状态等冷肿瘤特点，单纯免疫治疗效果不尽如人意［24］。最近一项试验［25］从手术切除的导管腺癌肿瘤中实时合成了mRNA个体化新抗原疫苗，对筛选的患者术后依次给予阿替利珠单抗、autogene cevumeran（个体化mRNA疫苗）和mFOLFIRINOX方案治疗，初步证据表明，辅助autogene cevumeran与阿替利珠单抗和mFOLFIRINOX联合使用可诱导手术切除患者的T淋巴细胞活性，中位18个月的随访显示，疫苗扩增T淋巴细胞患者的中位无复发生存期更长。试验初步证明了该方案的可行性与安全性，为免疫治疗提供了新思路。同时也可尝试多种系统治疗方案联合基质靶向改善肿瘤微环境，从而使得肿瘤对综合治疗更高敏，有望突破现有困境。
2.2 转化治疗
（略）
3 小结与展望
胰腺癌术后生存时间常常不足1年，结合MDT的综合治疗可有效提高胰腺癌患者的生存时间及生活质量。对可切除和交界可切除胰腺癌，手术仍是最积极的方案。未来的发展将集中在早期诊断技术、人工智能及机器人手术技术、NAT和AT方案的迭代；无论是可切除还是转移性胰腺癌患者的转化治疗，提高R0切除率、降低患者复发、提高生存时间仍是中心点。结合MDT及个体化的治疗模式已经在临床广泛应用，但仍有很大的发展空间，应建立线上MDT会诊中心，加强医院间及线上MDT，同时应构建国内外MDT合作网络，推进全球联合发展。新的临床试验设计，包括药物导入、NAT的突破、不同方案的靶免结合治疗也将是新的突破点。
利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。
作者贡献声明：马坦途负责查找文献，撰写文稿；李星霏负责修改文稿；李涛负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。
参考文献：（略）
收稿日期：2024-03-27；录用日期：2024-06-19
本文编辑：葛俊
二原文
免责声明：此文是我的读书记录，内容只是参考。
（文章来源：《临床肝胆病杂志》2024年12月第40卷第12期）（总第 318 期）
