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论著胰腺癌根治术后病人生存相关因素分析

admin4天前皮肤科1

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胰腺癌根治术后病人生存相关因素分析

徐冬，陆子鹏，郭峰，陈建敏，卫积书，尹杰，

张凯，吴鹏飞，蔡宝宝，吕楠，蒋奎荣，苗毅

中国实用外科杂志2017,37(7):778-783

摘要

目的探讨影响胰腺癌根治性切除病人术后生存的相关因素。方法回顾性分析2010年1月至2013年12月南京医科大学第一附属医院胰腺中心行根治性手术的275例胰腺癌病人的临床资料，包括临床病理资料和生存随访资料。结果随访18（9～36）个月，共216例（78.5%）病人死亡，总体中位生存时间为15.1个月（95%CI 11.7～18.4），1、3、5年存活率分别为63.2%、23.1%、11.8%。行术后化疗病人术后生存时间29.1个月（19.5～38.7），1、3、5年存活率分别为78.6%、43.6%、25.4%。Cox回归分析提示，术前CA19-9水平、肿瘤分化水平、肿瘤长径、阳性淋巴结比、镜下血管侵犯、术后化疗是胰腺癌病人术后生存的独立影响因素（P<0.05）。进一步按手术方式进行分层分析，行胰十二指肠切除术病人术后生存独立影响因素包括术前CA19-9水平、肿瘤分化、肿瘤长径、血管侵犯、术后化疗（P<0.05），胰体尾切除病人术后生存独立影响因素包括肿瘤分化、血管侵犯、阳性淋巴结比、术后化疗（P<0.05）。结论术前高CA19-9水平、高阳性淋巴结比、肿瘤分化水平差以及有镜下血管侵犯的胰头癌和胰体尾癌病人预后更差。根治性手术基础上联合辅助化疗可显著延长胰腺癌病人存活时间，是改善胰腺癌预后的重要手段。

基金项目：国家自然科学基金青年基金（No.81300351）；临床前沿技术（No.BE2016788）：六大高峰人才项目（No.2014-WSW-006）

作者单位：南京医科大学第一附属医院胰腺中心，江苏南京 210029

通信作者：蒋奎荣，E-mail：jiangkuirong@163.com；苗毅，E-mail：miaoyi@njmu.edu.cn

胰腺癌起病隐匿，早期诊断困难，预后差，5年总体存活率<5%［1］。手术切除仍然是惟一可能治愈胰腺癌的手段，根治性切除肿瘤联合辅助放化疗是目前胰腺癌病人获得长期生存的最佳治疗选择［2］。外科技术的进步提高了胰腺癌病人的手术切除率，降低了围手术期并发症的发生率。但胰腺癌病人的术后生存并未得到显著改善。本研究回顾性分析行根治性手术并获得完整生存随访的胰腺癌病人的临床资料，探讨影响病人术后生存的相关因素。

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资料与方法

1.1 一般资料 2010年1月至2013年12月南京医科大学第一附属医院胰腺中心共收治358例胰腺癌病人，均接受根治性手术，其中277例具有生存随访资料，排除术后生存时间≤30 d及主要临床病理资料缺失病人2例，共275例病人纳入本研究。275例中，男性106例，女性169例；年龄（62.9±10.0）岁。病人主诉构成为：腹痛109例（39.6%），腰背痛51例（18.5%），黄疸119例（43.3%），体重下降114例（41.5%）。美国麻醉医师学会（ASA）分级Ⅰ级8例（2.9%），Ⅱ级197例（71.6%），Ⅱ~Ⅲ级6例（2.2%），Ⅲ级64例（23.3%）。既往有高血压病史83例（30.2%），糖尿病史68例（24.7%），吸烟史64例（23.3%），饮酒史49例（17.8%）。275例病人中，接受胰十二指肠切除术209例（76.0%），远端胰腺切除66例（24.0%）。TNM分期ⅠA期7例（2.5%）、ⅠB期16例（5.8%）、ⅡA期84例（30.5%）、ⅡB期107例（38.9%）、Ⅲ期30例（10.9%）、Ⅳ期10例（3.6%），资料缺失21例。术后70例（25.5%）病人接受联合吉西他滨、吉西他滨单药或口服替吉奥（S-1）标准辅助化疗方案。本研究通过医院伦理委员会审批，病人及家属术前均签署手术知情同意书。

1.2 分析指标（1）一般情况：年龄、性别、体重下降、ASA分级、手术方式。（2）术前检查：白蛋白、中性粒细胞与淋巴细胞比（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）、血小板淋巴细胞比（platelet-lymphocyte ratio，PLR）、癌胚抗原（CEA）和CA19-9。（3）术中情况：术中失血量、是否扩大切除。（4）总体并发症发生情况。（5）术后病理学指标：肿瘤分化水平、肿瘤长径、血管侵犯、神经侵犯、T分期、阳性淋巴结比、远处转移（M分期）、断端切缘状态。（6）术后化疗。其中，R0和R1切除以断端切缘是否有镜下肿瘤累及为判断标准，胰腺癌分期参照美国癌症联合委员会（AJCC）第7版TNM分期标准，扩大切除标准则参照文献［3］国际胰腺外科研究小组（ISGPS）定义。

1.3 随访观察术后总体存活时间定义为从手术当日至病人因任何原因死亡的终点时间，随访过程中失访或最后一次随访病人仍未发生终点事件定义为删失数据。采用门诊或电话方式进行随访，随访内容为病人的存活状态，是否进行术后化疗以及化疗的方案和疗程。随访截至2016年10月。

1.4 统计学处理应用SPSS 24.0统计软件进行数据分析。总体生存时间评估采用Kaplan-Meier法，以中位生存时间表示。符合正态分布的连续变量以均数±标准差描述；对于偏态分布或分布情况不明的连续变量则以中位数（四分位间距）表示。单因素和多因素分析采用Cox风险比例模型，各指标界值由ROC曲线分析得出；所有变量均纳入单因素分析，双侧P<0.01的指标进一步纳入多因素分析。多因素分析中，双侧P<0.05为差异有统计学意义。考虑胰腺癌病变部位及手术方式的不同可能会导致预后相关因素不同，多因素分析中进一步按照手术方式的不同进行分层分析。

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结果

中位随访时间为18个月，四分位间距为9~36个月，截至最后一次随访，共有216例（78.5%）病人死亡。病人总体中位生存时间为15.1个月（95%CI 11.7～18.4），1、3、5年存活率分别为63.2%、23.1%、11.8%。TNM分期Ⅰ～Ⅳ期病人的中位存活时间分别为29.0个月（95%CI 14.1～43.9）、15.0个月（95%CI 10.9～19.1）、15.0个月（95%CI 13.1～16.9）和14.0个月（95%CI 8.8～19.2），生存曲线如图1a所示。行术后化疗病人及未行化疗病人的中位生存时间分别为29.1个月（95%CI 19.5～38.7）和13.4个月（95%CI 11.3～15.5），两组病人1、3、5年存活率分别为78.6%、43.6%、25.4%和57.9%、15.5%、6.0%，生存曲线如图1b所示。

将所有可能影响胰腺癌预后的23个因素均纳入单因素Cox风险比例模型（表1），分析发现术前NLR水平、术前CA19-9水平、肿瘤分化、肿瘤长径、阳性淋巴结比、血管侵犯、术后化疗显著影响胰腺癌病人术后生存（P<0.01）。进一步将上述指标纳入多因素分析（表2），发现术前CA19-9水平、肿瘤分化、肿瘤长径、阳性淋巴结比、镜下血管侵犯、术后化疗为胰腺癌病人术后生存的独立影响因素（P<0.05）。进一步按手术方式进行分层（表3），多因素分析显示，行胰十二指肠切除术病人术后生存的独立影响因素包括：术前CA19-9水平、肿瘤分化、肿瘤长径、镜下血管侵犯、术后化疗（P<0.05），而行胰体尾切除术病人术后生存的独立影响因素包括：肿瘤分化、阳性淋巴结比、镜下血管侵犯、术后化疗（P<0.05）。

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讨论

可能影响胰腺癌预后的因素众多，包括病人因素（如CA19-9水平、各项病理学指标等）和治疗相关因素（如手术切缘状态、术后辅助治疗等），对于这些因素的深入分析能够改善疾病治疗水平和病人预后。

CA19-9是目前临床中用于胰腺癌诊断、预后判断及治疗监测的最常用血清学指标，其水平与胰腺癌的淋巴结转移、分化程度以及肿瘤的进展密切相关［4］。本研究结果显示术前CA19-9水平是胰腺癌病人术后生存的独立影响因素，其中CA19-9值>180 kU/L的病人在根治性切除术后中位生存时间仅为10.3个月。因而，有研究提出，将术前CA19-9水平作为胰腺癌可切除性的判断指标，虽然不同的研究给出了不同的界值，但总体上，过高的术前CA19-9水平往往预示手术效果较差［5］。由于缺乏有效数据，本文并未能研究手术前后CA19-9动态变化对于病人预后的影响。

AJCC第8版胰腺癌TNM分期更加细化了淋巴结转移及肿瘤长径在胰腺癌预后判断中的重要作用，这与本研究的结果相一致。淋巴结转移状态是影响胰腺癌病人预后的重要相关因素，淋巴结清扫数目、阳性淋巴结数目和阳性淋巴结比均与病人预后密切相关［6-7］。Huebner等［8］研究发现，淋巴结清扫数目<11枚且无淋巴结转移病人的预后明显劣于清扫数目>11枚者，提示可能存在因清扫数目过少而导致阳性淋巴结残留的可能，而对于淋巴结转移病人，阳性淋巴结比对预后判断更准确。本研究采用阳性淋巴结比进行预后分析，亦发现其是预后的独立影响因素；尤其对于胰体尾切除的病人，阳性淋巴结比≥0.1和＜0.1时，病人中位生存时间分别为12.9个月和28.7个月，差异有统计学意义，这与文献［9］的结果一致。

另外，AJCC第8版分期系统根据肿瘤的直径是否>4 cm进行T2、T3分期，而不再强调肿瘤是否局限于胰腺包膜内。Marchegiani等［10］研究显示，肿瘤长径＞2 cm的病人总体生存时间明显短于≤2 cm者（33个月 vs. 23个月，P<0.01），肿瘤长径是胰腺癌切除术后预后的独立影响因素（HR=1.26，P=0.02）。本研究中，肿瘤长径≥2.8 cm和＜2.8 cm病人的3年存活率分别为17.5%和38.2%，表明肿瘤长径与胰腺癌病人预后相关。镜下血管侵犯是另一能够显著影响胰腺癌病人预后的独立因素（HR=1.677，P=0.006），且对于行胰十二指肠切除术或胰体尾切除术的病人同样具有独立预测作用。本研究中，无微血管侵犯病人中位生存时间较有侵犯者延长10个月，3年存活率分别为14.6%和25.1%。Hong等［11］研究发现，微血管侵犯与肿瘤大小、T分期、淋巴结转移以及神经侵犯显著相关，存在微血管侵犯的胰腺癌病人与无侵犯者比较，在中位生存时间、3年存活率方面差异有统计学意义（P<0.01），这提示微血管侵犯在胰腺癌局部浸润过程中发挥了重要作用。

本研究中，术后化疗病人的中位生存时间较未行化疗者延长超过2倍。以吉西他滨单药或氟尿嘧啶类药物为基础的联合用药是治疗胰腺癌的一线方案［12］。2013年发表的CONKO-001 Ⅲ期临床研究显示，术后应用吉西他滨辅助化疗可以显著提高病人的无病存活率和总体存活率，化疗组与非化疗组病人的无病中位生存时间分别为13.4个月和6.7个月，5年总体存活率分别为20.7%和10.4%［13］。此外，日本的JASPAC-01Ⅲ期临床试验显示，口服化疗药物替吉奥（S-1）与吉西他滨相比，病人死亡风险明显降低（HR=0.57，P<0.01），5年存活率分别为24.4%（18.6%～30.8%）和44.1%（36.9%～51.1%），无病生存时间分别为23.2个月和11.2个月［14］。本研究结果亦证实了上述结论，发现术后化疗是影响病人预后的独立因素，而且在行胰十二指肠切除术和胰体尾切除术的病人中结论一致。在诸多预后独立影响因素中，术后化疗是惟一可进行临床干预的因素。同时，应注意，本研究纳入的病人中，行规范术后化疗的比例较低，仅约占1/4，显著低于国际大型胰腺中心的平均水平，而在无生存随访资料和失访病人中的这一比例可能更低。因此，积极推动胰腺癌病人术后实施辅助化疗，可成为改善胰腺癌病人预后的重要手段。

由于胰头癌及胰体尾癌病人有不同的临床转归和预后，本研究进一步按手术方式进行分层分析发现，肿瘤分化水平、镜下血管侵犯以及术后化疗是两组病人术后生存共同的独立影响因素。肿瘤长径是影响胰头癌病人预后的独立影响因素，而在胰体尾癌病人并无统计学意义，可能由于样本量较少导致；而在阳性淋巴结比的预测作用方面同样存在较大差异，这可能是胰头癌及胰体尾癌病人淋巴结清扫和检出数目不同所导致的结果偏倚［15］。此外，术前CA19-9水平在两种术式中的预后预测作用不同，但具体原因尚不明确。

此外，还须指出，本研究R1切除病人的3年存活率低于R0切除病人（15.1% vs. 23.1%），但中位生存时间长于R0切除病人（28.6个月 vs. 15.0个月），分析原因为，R0切除评估仅考虑镜下胰腺断端切缘，未在标准化流程及1 mm原则下进行，这导致R0切除率远高于临床实际。

综上，术前CA19-9水平、肿瘤分化水平、阳性淋巴结比、镜下血管侵犯、术后化疗是胰腺癌病人术后生存的独立影响因素。对胰腺癌病人进行术前评估时，应考虑上述因素，从而选择合适的病人行根治性手术。鉴于此，笔者团队计划进一步建立纳入上述因素的列线图（nomogram），用于胰腺癌病人的术后生存预测，并为临床决策提供依据。此外，术后化疗可显著延长胰腺癌病人存活时间，是改善预后的重要手段，建议在术后病人中大力推广。

（参考文献略）

（2017-03-19收稿 2017-05-17修回）

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