论著胰腺癌术后局部复发再手术切除临床价值研究
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通信作者：苗毅教授
通信作者：蒋奎荣教授
吴鹏飞医师
张 凯医师
【引用本文】吴鹏飞，张 凯，陆子鹏，等. 胰腺癌术后局部复发再手术切除临床价值研究[J]. 中国实用外科杂志,2021,41(8):900-904.
胰腺癌术后局部复发再手术切除临床价值研究
吴鹏飞，张 凯，陆子鹏，陈建敏，奚春华，卫积书，
郭 峰，蔡宝宝，尹 杰，蒋奎荣，苗 毅
中国实用外科杂志,2021,41(8):900-924
摘要
目的 探讨胰腺癌术后局部复发再手术切除的临床价值。方法 回顾性分析2014年10月至2021年2月在南京医科大学第一附属医院胰腺中心施行的胰腺癌术后局部复发行再手术切除的20例病人临床资料（再手术切除组），选取同期胰腺癌术后发现局部复发且复发时间≥9个月后未行手术治疗的20例病人作为对照组。分析再手术切除组术中、术后情况，比较分析两组病人生存时间的差异。结果 再手术切除组再手术方式为保留幽门的胰十二指肠切除术（PPPD）3例，标准胰十二指肠切除术（PD）2例，胰体尾切除术（DP）9例，复发灶局部切除术6例；手术时间为210.0（78.0）min（100.0～320.0 min），术中出血量200（188）mL（50～600 mL），术中输血率5.0%（1/20）。术后住院时间为12.5（9.5）d（7.0～49.0 d），术后并发症发生率为30.0%（6/20）；无围手术期死亡；16例再次手术后行辅助化疗。再手术切除组术后病理学检查结果：复发肿瘤直径为2.6（1.1）cm（1.3～6.0 cm）；T分期：T1期 2例，T2期8例，T3期3例，T4期7例；N分期：N0期14例，N1期6例；肿瘤分化程度：中分化7例，低分化13例；环周切缘评估：R0切除9例，R1切除11例。术后生存：再手术切除组末次随访8例死亡，12例存活，首次术后中位总体生存时间为52.2个月，复发后中位生存时间为21.9个月。对照组20例病人末次随访18例死亡，2例存活，首次术后中位总体生存时间为21.9个月，复发后中位生存时间为10.5个月；再手术切除组首次术后总体生存时间（χ2=20.84，P<0.0001）和复发后生存时间（χ2=6.23，P=0.013）均优于对照组，差异均有统计学意义。结论 胰腺癌术后局部复发后再手术切除安全、有效，对术后9个月及以上的局部复发病例行再手术切除可能延长病人生存时间，值得进一步扩大样本量研究。
基金项目：国家自然科学基金面上项目（No.82072706，No.81871980）；江苏省科技厅高技术研究计划（No.BM20150004）；江苏省333工程项目［No.2019（RS19）］
作者单位：南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）胰腺中心 南京医科大学胰腺研究所，江苏南京210029
通信作者：蒋奎荣，E-mail：jiangkuirong@njmu.edu.cn；苗毅，E-mail：miaoyi@njmu.edu.cn
注：吴鹏飞和张凯对本文有同等贡献，为共同第一作者
胰腺癌恶性程度高，预后极差，已位居恶性肿瘤相关死亡第四位［1］。目前，以根治性切除为主的综合治疗是胰腺癌病人获得长期生存的惟一有效手段。然而，胰腺癌术后病人存在高复发风险，术后2年内约80%病人可出现局部复发和（或）远处转移，其中局部复发比例为23.7%～49.7% ，以海德堡三角区域内局部复发和残胰复发最为常见［2-5］。文献报道，胰腺癌病人术后发生局部复发后中位生存时间仅为9.36个月，与远处转移相当（9.23个月）［3］，因此，减少及治疗局部复发可延长胰腺癌病人的生存时间。但胰腺癌术后局部复发再手术切除难度极大，国内少见报道。本研究回顾笔者中心收治的胰腺癌术后局部复发再手术切除20例病人的临床资料，并选取同期发现局部复发且复发时间≥9个月未行手术治疗的20例病人作为对照组，旨在探讨胰腺癌术后局部复发再手术切除的临床价值。
1 资料与方法1.1 一般资料 回顾性分析2014年10月至2021年2月南京医科大学第一附属医院胰腺中心收治的胰腺癌术后局部复发行手术切除的20例病人的临床资料（再手术切除组），本组病人均为发现局部复发后即行手术治疗。选取同期胰腺癌术后发现局部复发且复发时间≥9个月后未行手术治疗的20例病人作为对照组。两组病人首次手术情况及术后病理学结果比较见表1。再手术切除组首次手术后，中位局部复发时间为24.5（95%CI 16.2～34.5）个月，复发部位为残留胰腺14例，三角区（肠系膜上动脉、腹腔干及肝总动脉周围）6例；再次手术切除术前肿瘤标记物血清CA19-9水平为 32.66（49.07）kU/L（<0.6～39 kU/L），血清CA125水平为 9.50（10.76）kU/L（7.4～36.7 kU/L），血清癌胚抗原（CEA）水平为 2.76（3.12）μg/L（1.18～65.88 μg/L）。对照组术后随访期间行胸腹部增强CT或MRI诊断为局部复发，术后中位局部复发时间为11.5个月（95%CI 10.3～13.5），复发部位为残留胰腺1例，三角区19例；局部复发后13例行姑息性化疗，5例行姑息性放化疗，2例仅行最佳支持治疗。所有病人及家属均签署知情同意书。
1.2 纳入标准和排除标准
1.2.1 纳入标准 （1）胰腺癌病理学诊断明确。（2）首次手术行根治性切除。（3）随访发现局部复发但未见远处转移。（4）临床信息、随访资料完整。
1.2.2 排除标准 （1）合并其他脏器恶性肿瘤。（2）再次手术但未达到根治性切除或病理学诊断为非胰腺癌。（3）临床信息、随访资料缺失。
1.3 随访 所有病人采用门诊复查、电话询问、住院检查等多种方式进行随访。随访内容包括病人术后生存状态、治疗情况、肿瘤标记物和影像学检查等方面。总体生存时间从首次手术当天开始计算，局部复发后生存时间从第1次影像学检查发现局部复发当天开始计算，随访时间截至2021年5月或病人死亡、失访。
1.4 分析指标及相关定义 手术情况包括手术时间、术中出血量、术中输血率等。术后情况包括住院时间、术后并发症等。术后出血、术后胰瘘、胃排空障碍、乳糜漏等并发症根据国际胰腺外科研究组（ISGPS）的定义进行分级［6-9］，术后胆瘘依据国际肝脏外科研究组的标准进行分级［10］，其他并发症参照Clavien-Dindo分级系统［11］。术后病理取材报告参考利兹标准（1mm原则、环周切缘评估和轴向取材）［12］。
1.5 统计学方法 应用Stata 13.0统计软件进行分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料采用中位数（四分位间距）［M（QR）］（范围）表示，两组比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以百分比表示，采用χ２检验或Fisher确切概率法。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，两组间生存分析比较采用Log-rank检验。P˂0.05为差异有统计学意义。
2 结果2.1 再手术切除组复发后再手术治疗情况 再手术方式：保留幽门的胰十二指肠切除术（PPPD） 3例，标准胰十二指肠切除术（PD）2例，胰体尾切除术（DP）9例，复发灶局部切除术6例；中位手术时间为210.0（78.0）min（100.0～320.0 min），中位术中出血量200（188）mL（50～600 mL），术中输血率5.0%（1/20）。术后情况，中位术后住院时间为12.5（9.5）d（7.0～49.0 d），术后总体并发症发生率为30.0%（6/20），其中Clavien-Dindo分级Ⅱ级4例，Ⅲa级1例，Ⅲb级1例；无围手术期死亡。再次术后病理学检查结果显示，复发肿瘤直径为2.6（1.1）cm（1.3～6.0 cm），T分期：T1期 2例，T2期8例，T3期3例，T4期7例；N分期：N0期14例，N1期6例；肿瘤分化程度：中分化7例，低分化13例；环周切缘评估：R0切除9例，R1切除11例；16例病人再次手术后行辅助化疗。图1为2例胰腺癌术后局部复发再手术切除病人术前增强CT、术中图片及术后病理学检查结果。
2.2 两组病人预后情况 所有病人均获得随访，中位随访时间为67.4个月。再手术切除组病人20例，首次术后中位总体生存时间为52.2个月（95%CI 34.1～81.1个月），复发后中位生存时间为21.9个月（95%CI 7.8～NR个月），截至末次随访，8例死亡，12例存活。对照组病人20例，首次术后中位总体生存时间为21.9个月（95%CI 15.0～31.8个月），复发后中位生存时间为10.5个月（95%CI 5.6～16.5个月），截至末次随访，18例死亡，2例存活。复发后再手术切除组首次术后总体生存时间（χ2=20.84，P<0.0001，图2）和复发后生存时间（χ2= 6.23，P=0.013，图3）均优于对照组。
胰腺癌根治性切除术后局部复发率高，术后中位无瘤生存时间仅为15.9个月。目前对胰腺癌术后局部复发的治疗策略仍在探索阶段，Kleeff等［13］报道了30例胰腺癌根治性切除后局部复发行再手术的病例，15例病人获得手术切除（8例为R0/R1切除，7例为R2切除），15例行手术探查或短路手术，再手术切除呈现可延长局部复发病人总体生存时间的趋势（17.0个月vs. 9.4个月，P=0.084），并发现局部复发时间距首次手术≥9个月的病人行手术治疗可取得生存获益（17.0个月vs. 7.4个月，P=0.0038）；Strobel等［14］回顾性分析德国海德堡欧洲胰腺中心57例局部复发行手术治疗病人的资料，其中41例获得手术切除，16例行手术探查，再手术切除较仅行手术探查可延长生存时间（26.0个月vs. 10.8个月，P=0.0104），其中R0切除病人中位生存时间可达30.5个月；Groot等［15］对116例胰腺癌术后局部复发行再手术切除病人的系统性回顾分析结果显示：100例病人可获得满意的切缘，其中R0切除率可达69%，术后并发症发生率为29.0%，术后死亡率为1.0%，术后中位总体生存时间为32.0个月。
借鉴德国海德堡欧洲胰腺中心的治疗经验及相关文献报道，笔者中心对胰腺癌术后局部复发且复发时间≥9个月病人有选择性地进行了手术治疗。本研究期间共41例胰腺癌术后病人随访期间行胸腹部增强CT或MRI（不常规行PET-CT）发现局部复发且复发时间均≥9个月，其中21例病人行手术探查，20例病人行再手术切除，1例仅行手术探查，9例获得R0切除，再手术切除术后并发症发生率为30.0%，无围手术期死亡。再手术切除组局部复发后中位生存时间优于同期20例发现局部复发且复发时间≥9个月行放疗、放化疗或最佳支持治疗的病人（21.9个月vs. 10.5个月），两组间差异有统计学意义（P=0.013）。因此，笔者认为胰腺癌根治术后局部复发行再手术切除是安全、可行的，对选择性病例行再手术切除可延长病人生存时间。
现今对于术前辅助治疗在胰腺癌术后局部复发中的作用尚不明确，仅Strobel等［14］的报道中对14例局部复发再手术切除行术前辅助治疗但未见分析结果。Roeder等［16］对36例胰腺癌术后局部复发的研究结果则表明：术前放疗不能明显提高局部复发病灶的根治性（R0/R1）切除率。Groot等［15］的系统性回顾分析结果显示：胰腺癌术后局部复发行放化疗或放疗中位生存时间为19.0个月和16.0个月，均短于再手术切除组病人（32.0个月）。本研究中所有再手术病人均在诊断为局部复发，经笔者中心多学科综合治疗协作组（MDT）讨论，并结合病人意愿及体能状况后，决定是否手术治疗，同时根据复发部位决定手术方式并制定手术路径。然而胰腺癌术后局部复发再手术切除通常较为困难，尤其对位于三角区的局部复发病灶（往往伴有血管包绕），需要熟悉胰腺周围血管解剖并结合动脉鞘剥除技术，方能完成完整切除。
综上所述，笔者认为对胰腺癌术后局部复发但未见远处转移，复发时间≥9个月同时体能状况良好的病人，建议在大流量胰腺外科中心经MDT讨论评估后，行手术探查并争取R0切除，可能延长病人的总体生存时间。
本研究尚存在一些不足：属于回顾性研究，样本量偏少，存在诸多混杂和选择偏倚，可进一步扩大样本量或行多中心临床研究。除此之外，术前辅助化疗对胰腺癌术后局部复发的疗效尚不明确，胰腺癌术后局部复发病人是否应该接受术前辅助化疗，还是判断为可切除性局部复发采用手术优先策略，需要在未来的研究中进一步评估明确。
参考文献
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（2021-05-24收稿 2021-06-27修回）
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